166524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált morfantridinek, dibenzo /b,e/ /1,4/diazepinek, dibenzo /b,f/ /1,4/ oxazepinek, dibenzo /b,f/ /1,4/ tiazepinek, Tieno /3,2-c/ /1/-benzazepinek és tieno /2,3-b/ /1,5/ benzotiazepinek előállítására

3 166524 4 szerben, mint a diklóretán, vagy éterben, mint az anizol, végezzük. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 150 C° között, előnyösen 50 és 120 C° között van. A találmány szerinti eljárásban használt fém-amin-koiriplexet a periódusos rendszer íVb csoportjába tartozó fém vagy a vanadium valamely halogenidjének, előnyösen tetrakloridjának vagy tetrabromidjának egy III általános képletű vegyülettel való reakciójával állítjuk elő. A mólarány célszerűen 1:4.' A reakciót célszerűen a fő reakcióhoz használt oldószerben végezzük. A fémhalogenidet oldható mono- vagy diéterátja alakjában alkalmazzuk, előnyös az anizol-diéterát. A periódusos rendszer IVb csoportjába tartozó titán, cirkónium és hafnium fémek közül a találmány szerinti eljáráshoz előnyös a titán és cirkónium használata, különösén a titáné. A reakció befejeződése után a reakciókeverékben található oldhatatlan fémvegyületeket alkohol, például izopropanol hozzáadásával oldható formába alakítjuk át, majd vizes ammóniaoldat hozzáadásával kicsapjuk. A fémvegyületektől így megtisztított reakciókeverékből a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket ismert módon a reakciókeverék bepárlása után kristályosítással elválasztjuk, majd ismert módon, például izopropanolból átkristályosítva tisztítjuk. Olyan I általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében Rx hidroxialkil-csoportot jelent, a reakciótermék gélszerű alakban válhat ki, mert a hidroxialkil-csoport szintén reagál a fémhalogeniddel észterképződés közben. A reakció lefolyását zavaró túl erős gélesedés megakadályozása érdekében célszerű nagyobb mennyiségű oldószer, például klórbenzol vagy anizol jelenlétében és tercier amin, például trietilamin 10—20 mólos feleslegével dolgozni. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rx hidroxialkil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rx acilezett hidroxialkil-csoportot jelent, lúggal, például híg nátriumhidroxid-oldattal elszappanosítjuk. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R± hidroxialkil-csoportot jelent, az észterezését ismert módon, például egy reakcióképes savszármazékkal, így egy megfelelő sav halogenidjével, oldószerben, például kloroformban, célszerűen savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében, szobahőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk savaddíciós sóikká, és viszont. Alkalmas sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, fumarátok, maleinátok, p-toluolszulfonátok stb. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek nagyrészt ismertek, illetve ismert kiindulási vegyületekből ismert módon előállíthatók. A még nem ismert II általános képletű vegyületek előállítását a példákban ismertetjük, illetve a példák alapján történhet. A III általános képletű vegyületek is általában ismertek vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert módon előállíthatók. Azokat á III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rx acilezett hidroxialkil-csoportot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy az N-benzilpiperazint egy halogénalkohollal reagáltatjuk, a hidroxilcsoportot egy reakcióképes savszármazék, például halogenid, célszerűen a megfelelő sav kloridjával észterezzük, majd a benzilcsoportot hidrogenolitikusan eltávolítjuk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket az 544 768 számú svájci (az I általános képletben A Zl ál-5 talános képletű csoport, X oxigénatom), a 392 523 (A Zl általános képletű csoport, X iminocsoport), az 536 145 számú belgiumi (A Zl általános képletű csoport, X kénatom), a 436 302 számú svájci (A Zl általános képletű csoport, X metiléncsoport) szabadalmi leírás és az 10 1 659 730 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat ismerteti. A III általános képletű vegyületek leírásának helyei: Beilstein H XXIII 4; El 4 és Ell 3. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek nagyrészt már ismertek, és ismert módon 15 gyógyászatilag alkalmazhatók. Például a 2-klór-ll-(4--metil-l-piperazinii)-dibenz[b,f][l,4]tiazepin clothiapin (Entumin) név alatt rendkívül hatásos antipszichotikumként ismert. Az eddig nem ismert I általános képletű vegyületek, különösen a 10H-tieno[3,2-c][l]-benzazepi-20 nek antipszichotikumként, nyugtatóként, altatóként és izomlazítóként használhatók. A példák termékeit és azok korábbi előállítási eljárásait a következő szabadalmi leírások közlik. Példa Szabadalmi leírás 1, 3 franciaországi 1 344 944 4, 6, 8, 45,46 német szövetségi köztársasági 1 620 703 5 svájci 436 302 7 német szövetségi köztársasági 1 470 426 9,17 belgiumi 692 749 10, 11, 16 belgiumi 711 303 12, 19, 47 svájci 485 752 13 belgiumi 722 187 14,20 német szövetségi köztársasági 1 695 730 15 belgiumi 792 426 18, 32--35 német szövetségi köztársasági 2 037 733 21—24, ,26—29 belgiumi 791 902 25 svájci 450 422 30 német szövetségi köztársasági 2 257 443 31 svájci 544 768 36 magyar 161 557 37—44 német szövetségi köztársasági 1 470 426 50 A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyület egyik korábbi.előállítási eljárását Sternbach közli (J. Org. Chem. 34, 1143—1145). Az ismert eljárásban titántetraklorid jelenléte főképp a laktámkötés felnyílására vezet, miközben átamidálás következik be, és 55 ennek megfelelően csekély a kitermelés. A találmány szerinti eljárással tehát a titánkomplex alkalmazásával nagyon jó kitermeléssel sikerül amidinekhez jutni. Ebből arra lehet következtetni, hogy a titántetraklorid káros hatása a laktámkötésre a titánkomplexnél nem mutat-60 kőzik. Néhány amidint előállítottunk próbaképpen a Sternbach-féle módszerrel, a kapott kitermelések csekélyek (5—15%) voltak. Weingarten meghatározott titántetraaminokból indult ki, és azokat ketonokkal, illetve aldehidekkel rea-65 gáltatva enaminokat állított elő (J. Org. Chem. 31, 2