166524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált morfantridinek, dibenzo /b,e/ /1,4/diazepinek, dibenzo /b,f/ /1,4/ oxazepinek, dibenzo /b,f/ /1,4/ tiazepinek, Tieno /3,2-c/ /1/-benzazepinek és tieno /2,3-b/ /1,5/ benzotiazepinek előállítására
5 166524 6 4041—4042és33, 1506—1508). Akiindulási vegyületekként használt ketonok, illetve aldehidek aminokkal szemben nagyon reaktívak. Reakciókészségük alapján érthető, hogy a szerkezetük alapján nem nagyon reaktívnak látszó titántetraamin-vegyületek egyáltalán reagálnak [reakcióidő Weingartner szeiint 5 nap (J. Org. Chem. 33, 1508), illetve 2 nap (J. Org. Chem. 31, 4042)]. A ketonokkal, illetve aldehidekkel szemben mutatkozó reakcióképességből azonban nem lehet egy laktámgyűrű nem nagyon reaktívnak ismert karbonilcsoportjának reakcióképességére következtetni (lásd például Sternbachnak benzodiazepin-2-onok metilaminnal nyomás alatt titántetraklorid távollétében végrehajtott reagáltatásáról írt közleményét). A Weingarten által használt titántetraaminok előállítása körülményes (Bradley és Thomas: J. Chem. Soc. 1960, 3857—3861), úgyhogy Weingarten eljárása már ezért is gazdaságtalan. A jelen találmányban használt fémkomplexekhez viszont sokkal könnyebb hozzájutni. A fémkomplexek pontos szerkezete ismeretlen, de úgy látszik, hogy csak egy szekunder aminocsoport kapcsolódik a fémkloridhoz (titántetrakloridhoz), közvetlenül hidrogénklorid lehasadása közben (R. J. Clank: „The Chemistry of Titanum and Vanadium, 77. oldal). Az ismert eljárások említett gyenge hozamával szemben a találmány szerinti eljárással 80—90%-os kitermeléseket sikerült a példákban leírt kísérleteink során elérni. Az I általános képletű vegyületben, ha A Zl csoportot jelent, az R2 szubsztituens előnyösen 2- vagy 3-helyzetű, az R3 szubsztituens előnyösen 4-helyzetű. Az R 4 szubsztituens előnyösen 7- vagy 8-helyzetű. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és a szobahőmérséklet 20 és 30 C° közötti hőmérséklet. /. példa 8-Klór-11 -(4-metil-l -piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin Csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 2,5 literes szulfonáló lombikba 840 ml toluolt, 90 ml anizolt és 79,2 g titántetrakloridot adagolunk szobahőmérsékleten, miközben sötétbarna víztiszta oldat keletkezik. Ezután vízzel való külső hűtés mellett hozzáadjuk 167 g N-metil-piperazin és 100 ml toluol keverékét, miközben a hőmérséklet 50—55°-ra emelkedik, és az amin-komplex finoman eloszlott alakban sárgásszürke-sötétbarna színű szuszpenziót alkot. Ezután hozzáadunk 102 g 10,ll-dihidro-8-klór-ll-oxo-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepint és 83 g N-metil-piperazint, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat keverés közben 110—112°-on forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 60—70°-ra, hozzáadunk 125 ml izopropanolt, miközben a reakció során képződött oldhatatlan titánvegyületek ismét feloldódnak. 8 g kovaföld, majd 115 ml tömény ammóniaoldat (kb. 27%-os) hozzáadása után keverés közben körülbelül 30°-ra hűtjük a keveréket, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrőmaradékot 2—3 ízben 330—330 ml toluollal mossuk. Ezután a szüredéket vízben megosztjuk, és a szerves fázist körülbelül 10%-os híg sósavval extraháljuk. A bázist a sósavas kivonatnak híg ammóniaoldat feleslegébe való csepegtetésével leválasztjuk. Ezt azután éterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter elpárologtatása és izopropanolból 5 való átkristályosítás után 8-klór-l l-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepint kapunk. Olvadáspontja 184—185°. Kitermelés 90% az alkalmazott laktámra számítva. 2. példa 6-(4-terc-Butil-1 -piperazinil)-morfantridin 15 Csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 2,5 literes szulfonáló lombikba 840 ml toluolt, 90 ml anizolt és 93,5 g cirkóniumtetrakloridöt helyezünk szobahőmérsékleten, miközben sötétbarna víztiszta oldat keletkezik. Ezután vízzel való külső hűtés 20 közben hozzáadjuk 248 g N-(terc-butil)-piperazin és 100 ml toluol keverékét, miközben a hőmérséklet 50— 55°-ra emelkedik, és az aminokomplex finoman eloszlott formában sötétbarna szuszpenziót alkot. Ezután hozzáadunk 87 g morfántridin-6-ont és 123,5 g NV(terc-25 -butil)-piperazint, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat keverés közben 110—112°-on forraljuk. Ezután lehűtjük 60—70°-ra, hozzáadunk 125 ml izopropanolt, miközben a reakció során képződött oldatlan cirkóniumvegyületek ismét feloldódnak. 8 g kovaföld, majd 115 ml 30 tömény ammóniaoldat (kb. 27%-os) hozzáadása után keverés közben lehűtjük az elegyet körülbelül 30°-ra, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrőmaradékot 2—3 ízben 330—330 ml toluollal mossuk. Ezután a szüredéket vízben megosztjuk, és a szerves fázist körülbelül 35 10%-os híg sósavval extraháljuk. A bázist a sósavas kivonatnak híg ammóniaoldat feleslegébe való csepegtetésével leválasztjuk. Ezt azután éterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter elpárologtatása után a maradékot acetonban 40 oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 38 g maleinsavat. Az oldatot ezután bepároljuk, hozzáadunk etilacetátot és kevés étert, és a képződött csapadékot kiszűrjük. Aceton-etilacetát-éier-elegyből átkristályosítva 6-(4-tercbutil-piperazin)-morfántridin-maleinátot kapunk. Ol-45 vadáspontja 138—141°. A fenti eljárásban kiindulási vegyületként használt l-(terc-butil)-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő: 1) l-Benzil-4-(terc-butil)-piperazin 55 Bisz-(2-klóretil)-terc-butilaminnak 500 ml etanollal készült oldatát és 1095 g benzilaminnak 750 ml etanollal készült oldatát egyszerre hozzácsepegtetjük 1000 ml forrásban levő etanolhoz. A hozzáadás után a reakciókeveréket még 1 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban 60 bepároljuk, és a maradékot feloldjuk híg sósavban. A savas oldatot éterrel mossuk, majd tömény vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A felszabadított bázist éterrel kirázzuk, és az éteres maradékot desztilláljuk. Az l-benzil-4(terc-butil)-piperazin forráspontja 12 Torr 65 nyomáson 160—162°. 3
