166518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2H-3-izokinolon- származékok előállítására
3 166518 4 szintézissel állítható elő etil-fenilén-bisz-l,2-diacetátból, és ez utóbbi vegyület előállítása is költséges. A 2-formil-fenilecetsav-metilészter előállítását az (E) reakcióvázlaton mutatjuk be. A 2H-3-izokinolon etil-fenilén-bisz-1,2-diacetátra vonatkoztatott hozama mindössze 14,5%. H.E. Baumgarten és J.E. Dirks [J. Org. Chem. 23, 900 (1958)] valamint C.E. Teague és A. Roe [J. Am. Chem. Soc. 73, 688 (1951)] ötlépéses eljárást ismertet 3-amino-izokinolin előállítására. Az eljárás során 3--metil-izokinolinból indulnak ki, és 28%-os összhozammal kapják a 3-amino-izokinolint. A szintézist az (F) reakcióvázlaton szemléltetjük. A 3-amino-izokinolin 53—65%-os hozammal alakítható át 2H-3-izokinolonná. így a fenti eljárással a 2H-3--izokinolont 14,8—17,6%-os hozammal lehet előállítani. N.J. McCorkindale és A.W. McCulloch [Tetrahedron 27, 4653 (1971)] négylépéses szintézist ismertet metoxi-szubsztituált 2H-3-izokinolon előállítására. Kiindulási anyagként 4,5-dimetoxi-2-klórmetil-fenilecetsavat használnak. A végterméket mindössze 13,3%-os hozammal kapják. Ezt a szintézist a (G) reakcióvázlaton mutatjuk be. A 2 809 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet N-dialkilaminoalkil-4--fenil-l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolonok előállítására O-acetil-N-benzil-N-dialkilamino-alkil-mandulasavamidok kénsav jelenlétében végrehajtott ciklizációja útján. Az így kapott l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolonok hidrogén-elvonással alakíthatók át 2H-3-izokinolonokká, ez a reakció azonban nehezen valósítható meg. Mindezekből az alábbi következtetések vonhatók le: a) eddig még nem ismeretes általános eljárás helyettesített és helyettesítetlen 2H-3-izokinolon-származékok előállítására; b) a kiindulási anyagok költségesek és bonyolult eljárásokkal állíthatók elő; ej a végtermék 9—18%-os hozammal állítható elő, és a szintézis lépéseinek száma legalább 4; d) a benzol-gyűrűn helyettesített származékok rendszerint csak kis hozammal állíthatók elő. Rendkívül nagy szükség van tehát egy olyan egyszerű és gazdaságos eljárás kidolgozására, amely egyaránt alkalmas helyettesített és helyettesítetlen 2H-3-izokinolonvegyületek előállítására, és amellyel a termékek jó hozammal állíthatók elő könnyen beszerezhető, olcsó kiindulási anyagokból. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képetű 2H-3-izokinolon-származékok és sóik előállítására — ahol Rx és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportvagy helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport, R3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű N-formü-2-fenil-acetamid-származékokat — ahol R1; R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti — vízelvonó reagens jelenlétében ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott izokinolon-sókból felszabadítjuk a bázist. Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben Rx és R 2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot (például fluor-, bróm-, vagy, célszerűen, klóratomot), legföljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, (például metil-, metoxi-, etil-, etoxi-, propil-, propoxiizopropil-, izopropoxi-, n-butil- vagy n-butoxi-csoportot) vagy fenil-csoportot jelent. A fenil-csoporthoz adott esetben egy vagy több halogénatom (így fluor-, klórvagy brómatom) kapcsolódhat. 5 Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben R3 és R 4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, legföljebb 4 szénatomos alkil-csoportot (például metil-, etil-, propilvagy n-butil-csoportot), vagy fenil- vagy benzil-csoportot jelent. 10 Vizel vonószerként előnyösen szervetlen savat, például kénsavat, foszforsavat vagy polifoszforsavat vagy — előnyösen ecetsavas közegben — vízmentes halogénhidrogénsavat alkalmazhatunk, azonban egyéb reagenseket, így ecetsavanhidridet, p-toluolszulfonsavat, kén-15 trioxidot, foszforpentoxidot, kéndioxid és foszforpentoxid elegyét, foszforoxiklofidot, alumíniumkloridot, alumíniumoxidot és hasonlókat is felhasználhatunk. Vízelvonó reagensként előnyösen kénsavat alkalmazunk. A (II) általános képletű N-formil-2-fenil-acetamid-20 származékok ciklizálását a találmány szerint úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet a vízelvoiíó reagensben oldjuk, az oldatot 0—60 C°-on keverjük, majd az elegyet 1—48 órán át állni hagyjuk. 25 Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, fölöslegben vett bázikus reagenssel, például nátrium-hidrogénkarbonáttal vagy ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, majd a terméket szűréssel vagy oldószeres extrakcióval elkülönítjük. Az extrakcióhoz oldószerként például klorofor-30 mot, metilénkloridot vagy n-butanolt használhatunk fel. Egy másik eljárásváltozat szerint a hígítatlan reakcióelegyet 50 Cc-nál alacsonyabb hőmérsékleten nátriumhidrogénkarbonát szerves oldószerrel, például kloroformmal vagy metilénkloriddal készített szuszpenziójába 35 öntjük, a szervetlen sókat (például a nátriumszulfátot és a nátriumhidrógénkarbonát fölöslegét) kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A fenti műveletekkel elkülönített 3(2H)-izokinolon-vegyületek általában jól kristályosodó, éles olvadáspontú anyagok. 40 Az (I) általános képletű 2H-3-izokinolon-származékokat jól kristályosodó savaddíciós sóik, például szulfátjaik formájában is elkülöníthetjük. Ekkor úgy járunk el, hogy a savas reakcióelegyet etanolba öntjük, amelyből a só kikristályosodik, vagy a savas reakcióelegyet 45 vízzel hígítjuk, és bázissal (például nátriumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, nátriumhidrogénkarbonáttal vagy ammóniumhidroxiddal) csak részlegesen, pH = 4 értékig semlegesítjük. Ezután a kivált izokinolon-szulfátot szűréssel elkülönítjük. 50 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű N-formil-fenil-ecetamid-származékok egy része (például az N-formil-2--fenil-acetamid) ismert vegyület [lásd: J. Org. Chem. 30, 2861 (1965)]. 55 Az új (II) általános képletű vegyületeket (például az N-formil-N-metil-2-fenilacetamidot vagy a benzolgyűrűn szubsztituált fenilacetamid-származékokat) jó hozammal állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált fenil-acetil-halogenidek és formamid vagy helyettesített for-60 mamid-származékok reakciójával. A reakciót a (H) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben Hal halogénatomot jelent, és R1; R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti. A reakciót adott esetben közömbös oldószerben, például acetonban, benzolban vagy toluolban, savmegkötőszer, 65 például piridin jelenlétében végezzük. 2
