166518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2H-3-izokinolon- származékok előállítására
5 166518 6 A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglalhatjuk össze: a) A találmány szerinti eljárás nemcsak a nitrogénatomon vagy az izokinolin-váz 4-es helyzetén szubsztituált illetve szubsztituálatlan 2H-3-izokinolonok előállítására alkalmas, hanem általánosan alkalmazható a benzol-gyűrűn szubsztituált vegyületek előállítására is. b) Az eljárás hozama lényegesen jobb, mint az ismert módszereké. c) A kiindulási anyagok könnyen előállíthatók, viszonylag olcsó vegyületekből (nevezetesen fenilecetsavakból és adott esetben szubsztituált formamidokból) szintetizálhatok. d) A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületek előállításához összesen két reakciólépésre — azaz a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítására és azok ciklizálására — van szükség, ezzel szemben az ismert módszerek rendkívül munkaigényesek, és legalább négy reakciólépésből állnak. e) A reakció enyhe körülmények között megy végbe, és költséges reagensekre vagy oldószerekre nincs szükség. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2H-3-Izokinolon (ismert vegyület) előállítása 200 g N-formil-2-fenil-acetamidot keverés és vízhűtés közben, körülbelül 20—25 C°-on, nitrogén atmoszférában 1250 ml tömény kénsavoldatban oldunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a kénsavas oldatot keverés közben, 50 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 4 liter jeges vízbe öntjük, majd az elegyet Hyflo Super—Cel szűrési segédanyagon keresztül (nagy tisztaságú diatómaföld-alapú szűrési segédanyag; a Johns—Manville Sales Corp. cég gyártmánya) szűrjük. A kapott szűrletet mechanikus keverés és jéghűtés közben 3,5 liter tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatba öntjük. A reakcióelegy hőmérséklete nem haladhatja meg a 20 C°-ot. A sárga csapadék alakjában kivált 2H-3-izokinolont leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 72 g (40%) terméket kapunk; op.: 201 C°. Egy másik eljárásváltozat szerint a terméket a következőképpen különítjük el: a kénsavas reakcióelegyet 2 térfogatrész vízzel hígítjuk, majd az oldathoz keverés közben, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 2,25 liter tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk. A pH = 4 értékű elegyből sárga, kristályos 2H-3-izokinolon-szulfát válik ki. A sót leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 99 g (40%) terméket kapunk; op.: 243—245C°. Elemzés a (C9 H,NO) 2 • H2 S0 4 • H2 0 képlet alapján: számított: C: 53,9%, H: 4,41%, N: 6,72%, S: 7,75%, H2 0: 4,37%, talált: C: 53,2%, H: 4,43%, N: 6,80%, S: 7,87%, H2 0: 4,43%. A sóból a következőképpen szabadítjuk fel az izokinolon-bázist: 10 g só 100 ml vízzel készített szuszpenziójához 10 g nátriumhidrogénkarbonátot vagy 10 ml ammóniumhidroxidot adunk. A kivált bázist leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 203 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált N-formil-2-fenil-acetamid ismert vegyület [H. Finkbeiner: J. Org. Chem. 30, 2861 (1965)]. E vegyület egyszerűen előállítható fenacetilklorid és formamid reakciójával is. E reakció körülményeit a 2. példában az N-formil-N-metil-2-fenil-acetamid előállítása kapcsán részletesen ismertetjük. 2. példa N-Metil-2H-3-izokinolon (új vegyület) előállítása 10 80 g N-formil-N-metil-2-fenil-acetamid 200 ml tömény kénsavoldattal készített oldatát 12 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában állni hagyjuk. Az oldatot ezután keverés közben 1 liter etanolba öntjük; az 15 elegy hőmérsékletét eközben jéghűtéssel körülbelül 20—30 C°-on tartjuk. A kivált kristályos terméket leszűrjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk. 70 g (60%) N-metil-2H-3-izokinolon-szulfátot kapunk; op.: 235— 236 C°. 20 Elemzés a C10 H 9 NO • H2 S0 4 képlet alapján: számított: C: 46,6%, H: 4,29%, N:5,45%, S: 12,45%, talált: C: 46,9%, H:4,39%, N:5,40%, S: 12,40%. A termék rendkívül stabil, ezzel szemben a szabad N-metil-2H-3-izokinolon igen könnyen oxidálódik [v.o. 25 N.J. Mruk és H. Tieckelmann: Tetrahedron Letters 14, 1209—1212 (1970) és D.A. Ewans és munkatársai: J. Chem. Soc. (B) 592 (1967)]. Az N-metil-2H-3-izokinolont a következőképpen szabadítjuk fel: 30 70 g N-metil-2H-3-izokinolon-szulfátot nitrogénatmoszférában 900 ml vízben oldunk, az oldathoz 75 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, majd az elegyhez 500 ml kloroformot adunk és keverjük. A kloroformos 35 fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és a kapott oldatot önmagában, vagy betöményítés után közvetlenül felhasználhatjuk a további reakciókhoz. Tekintettel arra, hogy az N-metil-2H-3-izokinolon 40 rendkívül könnyen oxidálódik, e vegyületet előnyösen szulfátja formájában tároljuk, és a bázist csak közvetlenül a felhasználás előtt szabadítjuk fel. A kiindulási anyagként felhasznált N-formil-N-metil-2-feml-acetamid új vegyület, amelyet a következőkép-45 pen állítunk elő: 59 g (1 mól) monometílformamid és 79 g (1 mól) piridin 200 ml acetonnal készített oldatához lassú ütemben, keverés közben, 0 C°-on 120 g (0,77 mól) fenacetií-50 klorid 200 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át hűtés közben keverjük, majd 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 500 ml hideg vízben szuszpendáljuk, keverjük, majd a terméket leszűrjük. 55 A terméket vízzel mossuk, diizopropiléterből átkristályosítjuk, majd etanolból ismét átkristályosítjuk. 65—66 C°-on olvadó tiszta terméket kapunk; hozam: kb. 50%. A találmány szerinti reakcióban nem szükséges tiszta N-formil-N-metil-2-fenilacetamidból kiindulnunk, ha-60 nem a nyers terméket is felhasználhatjuk, amelyet a vizes szuszpenzióból különítettünk el. Ebben az esetben a 235—236 C-on olvadó N-metil-2H-3-izokinolont a fenacetilkloridra számítva 40— 65 45%-os hozammal kapjuk. 3
