166516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-3- (2'-halogén-4-bifenilil)- buténsavszármazékok előállítására

3 léísié 4 savból levezethető savhalogenidet ammóniával reagáltatunk. A kiindulási vegyületként használt II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű ketont — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű — a megfelelő halogénecetsavészter cinkvegyületével reagáltatjuk. A reakciót szerves oldószerben, például éterben, amilyen a dietiléter, dimetoxietán, dietoxietán, dioxán, tetrahidrofurán, vagy az ilyen oldószerek keverékeiben vagy iners oldószerekben, amilyen a benzol vagy toluol, 15 és 120 C°, előnyösen 20 és 60 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A III általános képletű ketonok egyszerű módon, egy megfelelően szubsztituált bifenilnek vízmentes alumíniumklorid jelenlétében acetilkloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen jelentős a gyulladásmérséklő hatásuk. Abszolút gyulladásmérséklő hatása és toxicitása megállapítására példaként a 3-(2'-fiuor-4-bifenilil)-2-buténsav-amidot vizsgáltuk: ezt a vegyületet patkány hátsó mancsa kaolinnal és karrageninnel előidézett ödémájával szemben gyakorolt hatás szempontjából vizsgáltuk fenilbutazonnal összehasonlítva. a) Patkány hátsó mancsának kaolinödémája Az ödémát Hillebrecht [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)] szerint 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml 10%-os kaolinszuszpenzió szubplantáris befecskendezésével idéztük elő. A patkánymancs vastagságát Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] szerint mértük. 120—150 g testsúlyú FW—49 hfmpatkányoknak az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőcsőszondával adtuk be a vizsgálandó vegyületet. Az ödéma előidézése után 5 órával a vizsgálandó vegyülettel kezelt állatoknál és a kezeletlen kontrollállatoknál meghatároztuk és összehasonlítottuk a duzzadási értékeket. A különböző adagokkal elért százalékos gátlás értékeinek grafikus extrapolálásával megállapítottuk azt az adagmennyiséget, amely a duzzadás 35%-os csökkenését (ED35) idézte elő. b) Patkány hátsó mancsának karrageninödémája Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] szerint idézzük elő 0,85%-os nátriumklorid oldattal készült 0,05 ml 1%-os karrageninoldat szubplantáris befecskendezésével. A vizsgálandó vegyületet az ödéma előidézése előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémagátló hatás értékelésére az ödéma kiváltása után 3 órával kapott mérési értékeket használtuk fel. A többi körülmény a kolinödémánál leírtaknak felelt meg. c) Akut toxicitás 135 g átlagsűlyú, egyenlő arányban hím és nőstény FW—49 patkányokból álló csoportokon perorális beadás után határoztuk meg az LD50 értéket. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LD50

értékeket Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol, exptl. Therapie 96, 99 (1949)] szerint, a különböző adagok beadása után 14 nap alatt elpusztult állatok százalékos arányából számítottuk ki. d) A terápiás indexet a terápiai hatóképesség mértéke-5 ként úgy számítottuk ki, hogy a patkányokon megállapított perorális LD50

értéket elosztottuk a patkánnyal végzett izzadmányellenes hatás vizsgálatakor a kaolinödéma és a karrageninödéma-próba középértékéből kapott ED35

értékkel. 10 Az ezekben a vizsgálatokban kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat KaolinKarragenin-Középérték EDS5 mg/kg Akut toxicitás patkányon tDs

, mg/kg Anyag ödéma ED35

peros, mg/kg Középérték EDS5 mg/kg Akut toxicitás patkányon tDs

, mg/kg Terápiás index LD„/ED3S Fenilbutazon Vizsgált új vegyület 58 36 69 16,5 63,5 26,3 864 >2000 13,6 76 A vizsgált vegyület a kívánatos gyulladásmérséklő hatás tekintetében felülmúlja az ismert fenilbutazont. Mivel a toxicitás nem fokozódik a gyulladásmérséklő hatással párhuzamosan, a találmány szerinti vegyület 30 terápiás indexe a fenilbutazonét jelentékenyen felülmúlja. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 35 1. példa transz-3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-2-buténsav 40 4,5 g (0,015 mól) transz-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-3--hidroxivajsav-etilésztert (olvadáspontja 71—73°) 75 ml benzolban oldunk, és az oldatot 3,5 g (0,0225 mól) foszforkloriddal 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a mara-45 dékhoz jeges vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel kirázzuk, és az éteres oldatból az étert ledesztilláljuk. A kristályos száraz maradékot petroléterből átkristályosítjuk. Az így kapott transz-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-butén-50 sav-etilészter magmágneses rezonanciaspektruma tanúsága szerint transzalakban van jelen. Olvadáspontja 53°. Kitermelés 4,1 g (az elméleti kitermelés 96%-a). 4,1 g transz-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-buténsav-etilészter 50 ml metanollal készített oldatát 10 ml 30%-os, 55 vizes káliumhidroxid-oldattal 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a metanolt ledesztilláljuk 200 ml vizet adunk a maradékhoz, és 15%-os sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot éterben oldjuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az étert le-60 desztilláljuk, és a száraz maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. így 2,8 g transz-3-(2'-fluor-bifenilil(-2-buténsavat kapunk. Kitermelés az elméletinek 76%-a. Olvadáspontja 177—178°. Az acetonból kicsapott ciklohexilaminsó ol-65 vadáspontja 194—195°. 2