166514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-amino-3-halogénfenil)- 2-cikloalkilamino-etanolok és oxazolidinjeik előállítására

166514 1. táblázat f i-receptor hatás P. -mimetikus hatás Vegyület EDM ED60 ni n2 Hg/kg i. V. ni ns jig/kg i. V. A 5 5 11 4 4 740 B 4 4 16 11 3 18 C 5 5 38 5 5 40 2. táblázat ß2

-receptor hatás Vegyület n! adag jjg/kg i. V. gátlás, % LDM

mg/kg i. v. A B C 3 3 3 2000 500 500 0 0* 0* 41,5 29,7 35,4 Erősíti az N-izopropil-noradrenalin-szulfáttal kiváltott broncholízist; nx

állatok száma/adag, n2

adag száma. Összefoglalva megállapítjuk, hogy az ismert ß-blokkolók nem tesznek különbséget a különböző ß-receptorok között, hanem a ß-receptorokat általánosan blokkolják. Ezért az ismert ß-blokkolok, a ßrreceptorokra való nem szelektív hatásuk alapján, nemcsak asztmabetegeknél [Mc Neill, Lancet II, 1101 (1964); Zaid a. Beáll, New England J. Med. 275, 580 (1966) és Meier és munkatársai, Dtsch. med. Wschr. 91, 145 (1966)], hanem egészséges tüdejű kísérleti személyeknél [Mc Neill, Ingram, Am. J. Cardiol, 18, 473 (1966)] a ß2-receptorok blokkolása alapján a légzési ellenállás növekedését idézhetik elő. Ezért gyógyászati alkalmazásuk meglehetősen korlátozott. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1 -(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid 334 g 4-amino-3,5-diklór-a-ciklopropilamino-acetofenon-hidrokloridot 6 liter metanolban szuszpendálunk. Keverés közben 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 100 g nátriumbórhidridnek 500 ml vízzel készült oldatát. Az anyag teljesen feloldódik, majd még rövid ideig keverjük, ezután víz hozzáadásával a bázist leválasztjuk, és leszívatjuk. Az l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-etanolt melegítés közben feloldjuk vízmentes etanol és kloroform 3:1 arányú elegyében, és etanolos sósavval semlegesítve a hidroklorid kiválik. Olvadáspontja bomlás közben 168—171°. A bázis olvadáspontja 125—127°. Kitermelés: 69%. 2. példa l-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid 5 27,5 g l-(4-amino-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidrokloridot feloldunk 250 ml jégecetben és 25 ml vízben, lehűtjük 5°-ra, és keverés és jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 17 g klórnak 200 ml jégecettel és 10 ml 10 vízzel készült és 5°-ra hűtött oldatát. Húsz perc múlva a reakcióoldatot 3 liter vízzel hígítjuk, tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és több ízben kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist több ízben vízzel extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 15 oszlopkromatografálással kovasavgélen etilacetáttal tisztítjuk, az egyesített frakciókat besűrítjük, kevés vízmentes etanolban feloldjuk és etanolos sósavval semlegesítve a hidrokloridot leválasztjuk. Olvadáspontja bomlás közben 168—171°. Kitermelés: 35%. 20 3. példa l-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-25 -etanol-hidroklorid 28,5 g l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-bróm-etanolhoz hozzáadunk 500 ml kloroformot és 28,5 g ciklopropilamint, és 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 30 A reakciókeveréket ezután 3 ízben vízzel kirázzuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással kovasavgélen etilacetáttal tisztítjuk. A kapott nyers terméket izopropanolban feloldjuk, és izopropanolos sósavval semlege-35 sítve a hidrokloridot kikristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 168—171°. Kitermelés: 5%. 4. példa 40 1 -(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid 5 g 2-ciklopropilamino-l-(3,5-diklór-N-nitro-fenil)-etanol-hidrokloridot feloldunk 150 ml metanolban, 45 hozzáadunk 1 g Raney-nikkelt, és rázótölcsérben normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot feloldjuk kevés vízmentes etanolban, és az l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-eta-50 no 1-hidrokloridot etanolos sósav hozzáadásával kikristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 168—171°. Kitermelés: 68%. 55 5. példa l-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid 60 8,5 g l-(4-acetilamino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidrokloridhoz hozzáadunk 100 ml etanolt és 100 ml 2 n sósavat, és 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadás-65 pontja bomlás közben 168—171°. Kitermelés: 26%. 3