166514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-amino-3-halogénfenil)- 2-cikloalkilamino-etanolok és oxazolidinjeik előállítására
3 166514 4 benzoil- vagy p-toluolszulfonil-csoportot jelent, akkor ezt a csoportot hidrolízissel, például etanolos sósavval az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hasítjuk le. Ha X és/vagy Y például benzilcsoportot jelent, akkor ezt a csoportot hidrogenolitikusan hasítjuk le, például hidrogénnel katalizátor, így palládiumszénkatalizátor jelenlétében, előnyösen oldószerben, például metanolban, metanol és sósav elegyében és szobahőmérsékleten. f) Egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Hal és n a fenti jelentésűek — redukálunk. A redukciót célszerűen komplex alkálihidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel alkalmas oldószerben, például éterben és az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. g) Egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Hal és n a fenti jelentésűek — hidrolizálunk. A VIII általános képletű vegyület, illetve savaddíciós sói hidrolízisét savas vagy lúgos körülmények között végezhetjük, de előnyösen bázis, például alkálihidroxid, mint a nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, célszerűen oldószerben, például etilénglikol-monometiléterben vagy alkoholban, mint az izopropanol, és kevés víz hozzáadásával magasabb hőmérsékleten, például 80 és 100 C° között vagy az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. A a)—g) eljárásváltozatokkal olyan vegyületeket kapunk, amelyek I általános képletében A és B hidrogénatomokat jelentenek. Ezek kívánt esetben formaldehiddel reagáltatva átalakíthatók a megfelelő oxazolidinokká, amelyek képletében A és B metiléncsoportot jelentenek. Ezt a reakciót célszerűen oldószerben, például etanolban, benzolban, toluolban vagy dioxánban, a vízlehasítás körülményei között, például vízmentes réz(II)-szulfát jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, például 20 és 100 C° között, vagy oldószer nélkül végezhetjük. A reakciót különösen előnyösen vízleválasztó tölcsérrel oldószer, például benzol vagy toluol jelenlétében hajthatjuk végre. A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, maleinsavat vagy fumársavat használhatunk. Az a)—g) eljárásváltozatokban kiindulási anyagként használt II—VIII általános képletű vegyületeket az 1 618 007 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli Közrebocsájtási iratból ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Egy II általános képletű vegyületet például egy megfelelő 4-amino-a-bróm-acetofenonnak ciklopropilaminnal, ciklobutilaminnal vagy ciklopentilaminnal való reakciójával, és a III—VI általános képletű kiindulási vegyületeket egy megfelelő 4-amino-a-ciklopropilamino-, 4-amino-a-ciklobutilamino- vagy 4-amino-a-ciklopentilaminoacetofenon, egy megfelelő 4-amino-a-brómacetofenon, egy megfelelő 4-nitro-a-ciklopropilamino-, 4-nitro-oc-ciklobutilamino- vagy 4-nitro-a-ciklopentilamino-acetofenon, illetve egy megfelelő, a 4-helyzetben védett 4-amino-a-ciklopropilamino-, 4-amino-a-ciklobutilamino- vagy 4-amino-a-ciklopentilamino-acetofenon nátriumbórhidriddel való redukciójával állíthatjuk elő. A VII általános képletű kiindulási vegyületet a megfelelő fenilglikolsavnak klórhangyasavbenzilészterrel és ciklopropilaminnal, ciklobutilaminnal vagy ciklopentilaminnal való reakciójával állíthatjuk elő. (2 249 820 5 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli Közrebocsájtási irat.) A VIII általános képletű kiindulási vegyületet egy megfelelő 5-(4-amino-fenil)-3-cikloalkiloxazolidon-(2) halogénezésével állíthatjuk elő, amelyet a megfelelő 10 4-nitro-feniletanolaminnak foszgénnel való reagáltatásával, majd a nitrocsoport azt követő redukálásával készítünk. (Lásd: DOS 2 157 040.) Az 1 561 863 számú francia szabadalmi leírás a talál-15 mány szerint előállítható új dihalogénaminofenil-etanolaminokkal szerkezetileg közeli rokon monohalogénaminofenil-etanolaminokat ismertet. Ezek az új vegyületektől abban is különböznek, hogy fájdalomcsillapító hatásuk van. 20 Az I általános képletű új vegyületek elsősorban ß^ -blokkoló hatásúak a szívre és ß3-mimetikus hatásúak a hörgőizomzatra. A következő vegyületek hatását vizsgáltuk ß-receptorokra: 25 A l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilamino--etanol-hidroklorid, B l-(4-amino-3,5-dikIór-fenil)-2-ciklobutilamino-etanol-hidroklorid és 30 C l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-cikl6pentilamino-etanol-hidroklorid. A ßx-blokkolo hatást narkotizált macskákon 1,0 (xg/kg intravénásán beadott standard N-izopropil-noradrena-35 lin-szulfát adaggal kiváltott tachikardiát gátló hatás alapján vizsgáltuk. [Arzneimittelforschung 22 869—876 (1972).] A különböző nagyságú adagokkal az N-izopropil-noradrenalin-szulfáttal kiváltott szívverés-szaporodás százalékos csökkenéséből grafikus extrapolálással 40 meghatároztuk az ED50 értéket (1. táblázat). A ß 2-mimetikus hatást narkotizált tengerimalacokon 20 (xg/kg intravénásán beadott acetilkolinnal kiváltott hörgőgörcsöt gátló hatás alapján Konzett—Rössler szerint [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. 45 Pharmacol. 195, 71 (1940)] vizsgáltuk. A különböző adagokkal elért százalékos hörgőgörcs-csökkenési értékekből grafikusan határoztuk meg az ED50 értéket (1. táblázat). 50 A ß 2-blokkolo hatást broncholitikus hatás gátlása alapján vizsgáltuk, amelyet narkotizált tengerimalacokon 5 jJig/kg intravénásán beadott N-izopropil-noradrenalin-szulfáttal Konzett—Rössler módszere szerint (az előbb említett cikkben) határoztunk meg, amikor is a 55 hörgőgörcsöt 20 [xg/kg intravénásán beadott acetilkolin standard adaggal váltottuk ki (2. táblázat). A vegyületek akut toxicitását 10—10 egérből álló csoportokon határoztuk meg. Az LD50 értékét, azaz azt 60 az adagot, amelynek intravénás beadására az állatok 50%-a 14 napon belül elpusztul, Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol, exptl. Therapie 96, 99 (1949)] számítottuk ki (2. táblázat). A vizsgálati eredményeket a következő táblázat szem-65 lélteti: 2
