166507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
3 166507 4 a béta-amino-propionitril formilezésével indítjuk el. A formilezés végrehajtásához béta-amino-propionitrilt hangyasav-észterrel vagy szén-monoxiddal reagáltatunk fém-alkoholát jelenlétében. Hangyasav-észterként a formilezésnél szokásos bármilyen reagens használható. A hangyasav-észterek lehetnek alkilészterek (például metilészterek, etilészter, propilészter, butilészter), ariiészterek (például fenilészter) és aralkilészterek (például benzilészter). Fém-alkoholátként alifás alkoholok (például metanol, propanol vagy butanol) alkálifém (például nátrium és kálium) származékai szokásosan használatosak. Alkálifém-alifás alkoholátok például a nátrium-metilát, a nátrium-etilát, a kálium-metilát és a kálium-etilát. E reakcióban használható oldószerek például maga az említett hangyasav-észter és egy közömbös oldószer. Közömbös oldószerek lehetnek éterek (például izopropil-éter, dioxán, dietilénglikol-dimetil-éter vagy tetrahidrofurán). Közülük előnyösen vízmentes étereket alkalmazunk. Szén-monoxid használata esetén a reakciót légköri nyomáson, vagy légköri nyomás felett hajtjuk végre, előnyösen 10—150 kg/cm2 és még előnyösebben 20—80 kg/cm2 tartományban. A reakcióhőmérséklet általában 0—150 °C, előnyösen 30—100 °C. A használt fém-alkoholát mennyisége előnyösen nem kevesebb 1 mólnál 1 mól béta-amino-propionitrilre számolva, még előnyösebben 1,0—2,0 mól. Az említett eljárás segítségével az alfa-formil-béta-formil-amino-propionitril fémsót magas kitermeléssel állíthatjuk elő. A képződött alfa-formil-béta-formil-amino-propionitril fémsót a következő reakciólépés kiindulási anyagaként vagy a kapott elegy formájában használjuk, vagy tisztítás után. E második lépés során az alfa-formil-béta-formil-amino-propionitril fémsót alkilezzük vagy acilezzük. Alkilezésnél az alfa-formil-béta-formil-amino-propionitril fémsót 0-alkilezőszerrel reagáltatjuk. Ilyen alkilezőszerek a kénsav-észterek (például dimetil-szulfát, dietil-szulfát), az alkil-halogenidek (például metil-jodid, metil-bromid) vagy a diazo-metán. Acilezéshez az alfa-formil-béta-formil-amino-propionitril fémsót acilezőszerrel reagáltatjuk. Acilezőszerként használhatunk alifás mono- vagy polikarbonsavakat (például ecetsav, propionsav, maleinsav, vajsav), aromás mono- vagy polikarbonsavakat (például benzoesav, ftálsav) és aralifás mono- vagy polikarbonsavakat (például fenil-ecetsav), savhalogenideket (például savklorid, mint acetil-klorid, savbromid, mint acetil-bromid), savanhidrideket (például ecetsavanhidrid), vegyes savanhidrideket (például formil-acetil-oxid), klórszénsavésztereket (például klór-hangyasav-metilészter, klór-hangyasav-etilészter). A reakciót közömbös oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Alkilezésnél használt oldószerek az alkoholok (például metanol, etanol, propanol), észterek (például etil-acetát, etil-formiát), vagy éterek (például tetrahidrofurán, dioxán). Az alkilezési reakciót 0—150 °C, előnyösen 20—100 °C között hajtjuk végre. Az acilezés hőmérséklete — 10—150 °C. Ha acilezőszerként savanhidridet használunk, a reakciót előnyösen 20—150 °C között folytatjuk le, és ha savhalogenideket használunk, a reakciót előnyösen — 10—50 °C között hajtjuk végre. Az alfa-formil-béta-formil-amino-propionitril fémsó 1 móljához 1—10 mól, előnyösen 1—3 mól alkilezőszert és acilezőszert használunk. Az említett reakció segítségével az I általános képletű alfa-alkoxi-metilén- vagy -aciloxi-metilén-béta-formil-5 -amino-propionitrilt magas kitermeléssel állítjuk elő. A kapott vegyületet a következő reakció kiindulási anyagaként reakcióelegy formájában vagy tisztítás után használjuk. Harmadik lépésben az alfa-alkoxi-metilén- vagy -acil-10 oxi-metilén-béta-formil-amino-propionitrilt II általános képletű amidinnel reagáltatjuk. Az amidin lehet például acetamidin, propioamidin, butiroamidin, valeroamidin. Az amidin mennyisége a kiindulási anyag 1 móljára számítva nem kevesebb 1 mólnál, előnyösen 1—3 mól. 15 A reakciót 0—150 °C, előnyösen 20—100 °C között hajtjuk végre. A reakciót közömbös oldószer, mint alkoholok (például metanol, etanol, propanol), észterek (például etil-acetát vagy etilformiát), éterek (például tetrahidrofurán 30 vagy dioxán) jelenlétében folytatjuk le. Az amidinek ásványi savas sóinak fém-alkoholátokkal (például nátrium-etilát, kálium-metilát) vagy alkáli-karbonátokkal (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát) való együttes használata jó eredményeket ad, mivel 25 így visszaszorítható az amidinek bomlása. A közölt módszerrel a III általános képletű 2-alkil-4--amino-5-formil-amino-metil-pirimidint magas kitermeléssel, kevesebb lépésben állíthatjuk elő. Az így kapott 2-alkil-4-amino-5-formil-amino-metil-30 -pirimidin könnyen átalakítható tiaminná vagy ennek analógjaivá, ha 2-alkil-4-amino-5-formil-amino-metil-pirimidint gamma-aceto-gamma-klór-propil-alkohollal és kén-hidrogénnel reagáltatjuk. A 2-alkil-4-amino-5--formil-amino-metil-pirimidin könnyen átalakítható 2-35 -alkil-4-amino-5-amino-metil-pirimidinné ásványi savas (például sósav vagy kénsav) vagy lúgos (például nátrium-hidroxid) hidrolízis útján. ' A találmány további részletes ismertetését adják a következő példák, melyekben a „rész(ek)" megjelölés 40 „súlyrész(ek)"-nek és a ,,rész(ek)" és „térfogatrész(ek)" közötti összefüggés „gramm(ok)" és ,,milliliter(ek)" öszszefüggésének felel. 45 1. példa 59,5 rész nátrium-metilátot hozzáadunk 300 térfogatrész metil-formiáthoz és az elegyet lehűtjük 5 °C-ra. Az elegyet feloldjuk 70 rész béta-amino-propionitrilben. 50 Az oldatot 1000 térfogatrész űrtartalmú autoklávba helyezzük. Az oldatba 30 kg/cm2 nyomáson szén-monoxidot vezetünk be és a reakciót 60 °C-on addig folytatjuk, amíg a nyomás már nem csökken. A reakció befejezése után a képződött kristályokat 55 szűréssel elválasztjuk, kismennyiségű metil-formiáttal mossuk, majd megszárítjuk. 132 rész kristályos alfa-formil-béta-formil-amino-propionitril nátriumsót kapunk, melynek olvadáspontja 191 °C (bomlás). Mágneses magrezonancia spektruma (D2 0, 60 Mc): 60 8=8,0—8,1 (CHO); 8=8,5 (HCOONa); 8=3,3(CH3 0-). Az említett mágneses magrezonancia spektrum mutatja, hogy a termék 90% tisztaságú. Kitermelés: 80%. 400 térfogatrész etil-formiátban feloldunk 35 rész 65 béta-amino-propionitrilt. Az oldathoz hozzáadunk 32 2
