166497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon vegyületek előállítására
3 166497 4 ismertetendő jó hozamokkal adja a kívánt terméket; ez az eljárás bármilyen helyettesítésű termék előállítására jó eredménnyel alkalmazható. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi leírásban ismertetjük. Az (I) általános képletű kinazolinon-származékok — ahol Rx, R 2 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — előállítása a találmány szerint oly módon történik, hogy valamely (III) általános képletű oxaid-származékot — e képletben R1; R 2 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely bázis jelenlétében egy halogénnal vagy hipohalogenittel reagáltatunk. A (II) általános képletű oxamid-származékok új vegyületek; ezek könnyen előállíthatók oly módon, hogy a megfelelő 2-amino-benzofenon-származékot valamely oxalil-halogeniddel reagáltatjuk, majd az így kapott oxamil-halogenid-származékot ammóniával reagáltatjuk. Előállíthatók azonban a (II) általános képletű oxamid-származékok egyszerű módon úgy is, hogy valamely (III) általános képletű indol-2-karboxamid-származékot — ahol Rlt R 2 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely oxidálószerrel, például ózonnal, krómsavval, valamely persavval, például perhangyasawal, perecetsavval, perbenzoesawal vagy hasonlóval reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja esetében a (II) általános képletű oxamid-származékot valamely halogénnel vagy hipohalogenittel reagáltatjuk, bázis jelenlétében, előnyösen valamely oldószer reakcióközegként történő alkalmazásával. Hipohalogenitként előnyösen nátrium-hipohalogenitek, kálium-hipohalogenitek vagy kalcium-hipohalogenitek alkalmazhatók. Bázisként a fenti reakcióban alkálifém-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkálifémkarbonátok, mint nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, vagy pedig alkálifém-alkoxidok.mint nátriumaikoxidok vagy kálium-alkoxidok alkalmazhatók előnyösen. Oldószerként alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol vagy hasonlók, továbbá víz, kloroform, dioxán, tetrahidrofurán vagy az említettek elegyei előnyösek. A reakció hűtés közben könnyen végbemegy; kívánság szerint azonban dolgozhatunk magasabb, például az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten is. Minthogy a reakció akár víz jelenlétében, akár ennek távollétében is könnyen végbemegy, feltehető, hogy a reakció folyamán általában nem képződik a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő karbamid-származék közbenső termék — ahol Rx, R 2 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel—, amely Hofmann-átrendeződés útján keletkezhetnék a kiindulási vegyületből. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű kinazolinon-származékok igen előnyös hatású gyulladásgátló szerek, amelyek toxikussága viszonylag csekély és így igen előnyösen alkalmazhatók gyulladásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Jól használhatók továbbá ezek az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként is további előnyös gyulladásgátló hatású, valamint a központi idegrendszerre depresszáns hatást kifejtő szerek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható kinazolinon-származékok példáiként elsősorban az alább felsorolt vegyületek említhetők: 5 4-fenil-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-bróm-2( 1 H)-kinazolinon, 4-fenil-6-fluór-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-metil-2(lH)-kinazolinon, 10 4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, 4-fenil-6-trifluormetil-2(lH)-kinazolinon, 4-feniI-6,8-diklór-2(lH)-kinazolinon, 1 -metil-4-fenil-2( 1 H)-kinazolinon, l-metil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, 15 l-metil-4-fenil-6-jód-2(lH)-kinazolinon, l-metil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, l-metil-4-fenil-6-trifluormetil-2(lH)-kinazolinon, l-etil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, l-izopropil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, 20 l-izopropil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, l-izopropil-4-fenil-6-trifluormetil-2(lH)-kinazolinon, l-izobutil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, l-n-butil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, 25 l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-trifluor-metil-2(lH)-kinazolinon, l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-bróm-2(lH)-kinazolinon, l-ciklopropilmetil-4-fenil-6,8-diklór-2(lH)-kinazolinon, 30 l-ciklopropiletil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinon, l-ciklopentilmetil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, l-ciklohexilmetil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegy-35 zendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 40 /. példa 5,0 g 2-metilamino-5-klór-benzofenon és 25 g oxalil-45 -klorid elegyét szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oxalil-klorid feleslegét azután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékként kapott 2-(N-metil-N-klóroxalil-amino)-5-klór-benzofenont 40 ml éterben oldjuk. Az oldatba hűtés közben ammó-50 nia-gázt vezetünk. A reakció folyamán kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és tetrahidrofuránban melegítéssel oldjuk. Az oldatból a nem oldódó anyagot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot éterből kristályosítjuk; ily módon 55 N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-N-metil-oxamidot kapunk, amely 142,5—145 °C-on olvad. Tetrahidrofurán és éter elegyéből történő átkristályosítás után a kapott tiszta kristályos termék 144—146,4 °C-on olvad. Hozam: 6 g (92%). 60 A fenti módon kapott termék infravörös színképe azonos az oly termék infravörös színképével, amelyet í-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karboxamid krómsawal, ecetsavas közegben történő oxidációja útján állítottunk 65 elő. 2
