166495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek stabil, nem-béta tip. kristályait tartalmazó vízes szuszpenmziók állítására
3 166495 4 két- vagy háromértékű alkoholban vagy polietilénglikolban melegítve oldjuk, és az oldatot hirtelen lehűtjük. B) A „Pharmazie" 21, 757 (1966) helyen ismertetett eljárás, amely szerint a CPF-t vízzel elegyedő hidrofil oldószerben melegítve oldjuk és az oldatot vízben diszpergáljuk. C) A CPF-t felületaktív anyag jelenlétében vízben emuigáljuk olyan hőmérsékleten, amelyen a CPF még nem kristályos, majd az emulziót lehűtjük. A találmány tárgya tehát eljárás a CPF nem-ß-tipusu kristályainak a stabilizálására a fenti módszerek bármelyikével készített vizes szuszpenzióban, megakadályozva a kristályok növekedését és ß-tipusu kristályokká történő átalakulását oly módon, hogy a szuszpenzióhoz klóramfenikol-dipalmitátot adunk. A találmány szerinti eljárásban használt klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavészterek, például a klóramfenikol-mirisztát, -palmitát, -sztearát stb. A találmány szerinti eljárásban használatos klóramfenikol-dipalmitát (a továbbiakban CPDP) az irodalomból ismert és szerkezeti képlete a 773 452 sz. angol szabadalmi leírás szerint a következő: NHCOCHCl2 I 020—C 6 H 4 —CH—CH—CH 2 OCO(CH 2 ) 14 CH 3 I OCO(CH2) 14 CH 3 . A találmány szerinti eljárás során a CPDP bevitelének módja nincs szigorúan megszabva, a CPDP a vizes szuszpenzió készítésének bármely lépésében bekeverhető, beleértve a szuszpenzió készítésének befejezése utáni lépést is. így például a CPF és CPDP feloldását hidrofil oldószerben azonos időpontban végezzük, vagy a két komponenst együtt megolvasztjuk, majd hirtelen lehűtjük a CPF nem-ß-tipusu kristályainak kikristályosítása céljából, és az így kapott kristályokat vízben szuszpendáljuk. A CPF-t és CPDP-ot hidrofil oldószerben melegítve feloldjuk, majd vízben diszpergáljuk. A CPDP bevitelét végezhetjük a CPF-olvadék vízben történő emulgálása után, vagy a CPF és CPDP komponenseket együtt olvasztjuk meg, majd az olvadékot vízben emulgáljuk. így a CPDP bevitelére a vizes szuszpenzió készítésére használható bármely eljárás megfelel. A CPDP hatásos mennyisége nincs szigorúan megszabva, előnyösen azonban 0,1—20 súly%-ot alkalmazunk a CPF súlyára számítva. Orális alkalmazásra megfelelő szirupot könnyen készíthetünk, ha a találmány szerinti eljárással készített stabil, nem-ß-tipusu CPF-kristályokat tartalmazó vizes szuszpenzióhoz szuszpendáló szereket, antiszeptikus anyagokat, édesítő- és illatanyagokat stb. adunk. Az, hogy a CPDP a CPF nem-ß-tipusu kristályainak ß-tipusu kristályokká történő polimorf átalakulását hatásosan gátolja, az alábbi kísérleti példából kitűnik. 1. kísérleti példa Ismert felületaktív anyagok 1—1 g mennyiségeit 90—90 ml vízben melegítve feloldjuk, és az oldatokat szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldatokhoz hozzáadjuk 0,25 g CPDP-nak és 5 g klóramfenikol-palmitát nem-ß-tipusu kristályainak a keverékét, amit úgy készítettünk, hogy a két anyagot előzetesen összekevertük és együtt megolvasztottuk, majd az olvadékot hirtelen le-5 hűtöttük. Az így kapott elegyeket megfelelő keverő segítségével egyenletesen diszpergáljuk, és a szuszpenziókat vízzel 100 ml-re kiegészítjük. A fenti szuszpenziót 24 órán át 70 C°-on vagy 72 órán át 60 C°-on tartottuk, a klóramfenikol-palmitát így ka-10 pott ß-tipusu kristályait infravörös abszorpciós spektrofotometriás úton kvantitatíve meghatároztuk, és a képződött ß-tipusu kristályok százalékos mennyiségét kiszámítottuk. 1. táblázat A képződött klóramfenikol-palmitát ß-tipusu kristályainak százalékos mennyisége Csak ismert felületaktív anyag használata esetében Felületaktív anyag HLB A felületaktív anyag rövidítése 70 C° 24 óra 60 C° 72 óra Szorbitán—laurát 9 SL 100% 80% Polioxietilén-szorbitán—sztearát 15 TS 70% 60% Polioxietilén-szorbitán—oleát 15 TO 80% 50% Polioxietilén-szorbit—laurát 16 GL 100% 80% Polioxietilén-sztearát 17 MYS 100% 100% Polioxietilén-cetilalkohol—éter 14 BC 100% 100% Gliceril—sztearát 7 MGS 100% 30% Propilénglikol—sztearát 6 PMS 100% 100% Polioxietilén-szorbit-méhviasz-származék 9 GBW 100% 100% Polioxietilén-rieinusolaj-származék 14 HCO 70% 100% 45 HLB: a hidrofill—ipofil egyensúlyértéket kifejező szám CPDP és ismert felületaktív anyag kombinált használata esetében Összetétel 70 C°, 24 óra 60 C°, 72 óra TO + CPDP MYS + CPDP HCO + CPDP 15% 20% 20% 10% 10% 10% Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a CPDP gátló hatása a klóramfenikol-palmitátnak ß-tipusu kristályokká történő átalakulásában igen jelentős. Míg ugyanis a klóramfenikol-palmitát könnyen átalakul ß-tipusu kristá-60 lyokká abban az esetben, ha a klóramfenikol-palmitát vizes szuszpenzióit bármilyen HLB értékű ismert felületaktív anyag, így TO, MYS, HCO stb. használatával CPDP hozzáadása nélkül készítjük el, a ß-tipusu kristályokká történő átalakulás nagymértékben megaka-65 dályozható, ha a szuszpenzióhoz CPDP-t adunk. 2
