166492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-tercier amino-1-hidroxi-etil)- 5-fenil-izoxazol-származékok előállítására
5 166492 6 szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az igen viszkózussá váló reakcióelegyet 75 ml jegesvízbe öntjük és 6 ml 6 n sósavval gyengén megsavanyítjuk (pH = 3). Fehér kristályok válnak ki. A kapott elegyet 4 X100 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük és 3 X 50 ml vízzel mossuk. A mosott kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,92 g fehér kristályos anyagot kapunk, melyet dietiléterrel mosunk és etilacetátból átkristályosítunk. 2,00 g (80,5%) 3-metilszulfinilacetil-5-fenil-izoxazolt kapunk tűkristályok alakjában. Op.: 164—166 C°. Analízis: C^H^aNS képletre (mólsúly: 249,2) számított: C% =57,83; H% =4,45; N% =5,62; S%= 12,84; talált: C% =57,37; H% =4,47; N% =5,74; S% = 12,57. IRqíCHCla F max (cm-1) 1700, 1615, 1575, 1498, 1433, 1080, 1040, 945. 2. példa. (1. lépés) 43,5 g (1,0 mól, 90%-os) nátriumamidot 300 ml dimetilszulfoxiddal nitrogén-atmoszférában alaposan összekeverünk és az elegyet az ammóniagáz-fejlődés megszűnéséig 70—75 C°-on 30 percen át keverjük, majd az elegyet jéggel 30 percen át hűtjük. A jéggel hűtött reakcióelegyhez 101,5 g (0,5 mól) 3-metoxikarbonil-5-fenil-izoxazol és 300 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 30 percen át. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük; az elegy megszilárdulása 10 perccel a keverés megkezdése után megindul. Az elegyhez a kivált csapadék feloldása céljából 2,5 liter jeges vizet adunk. Az elegyet 220 ml 6 n sósavval pH =2 értékre semlegesítjük; fehér kristályok válnak ki. A kristályokat 1,5 liter kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot 500 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot (105,6 g) dietiléterből átkristályosítjuk. Tűkristályok alakjában 98,2 g (78,7%) 3-metüszulfinilacetil-5-fenü-izoxazolt kapunk. Op.: 164— 166 C°. 3. példa (2. lépés) 1,25 g (5,016 millimól) 3-metilszulfinilacetil-5-fenil-izoxazol és 20 ml diklórmetán szuszpenziójához 1,6 g (10,05 millimól) 23%-os sósavas etilacetátot adunk szobahőmérsékleten és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 25 percen át keverjük. A halványvörös oldatot 28,5 C°-os fürdő-hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. Kristályos maradék alakjában 1,3258 g (99,3%) nyers 3-(2-metiltio-2-klór-acetil)-5-fenil-izoxazalt kapunk. l/CHCl3 IR:y max (cm"1) 1712, 1610, 1570, 1495, 1442, 1430, 1045, 945. 4. példa (3. lépés) A 3. példa szerint kapott nyers kristályos 3-(2-metiltio-2-klór-acetil)-5-fenil-izoxazolt (1,32 g, 5,0 millimól) 5 tisztítás nélkül 20 ml benzolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót keverés és jéghűtés közben 984 g (11,5 millimól) piperidinnel elegyítjük. A lombikot ezután a jégfürdőből kivesszük és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kiváló anyagot 10 3. sz. üvegszűrőn leszűrjük, a szűrletet (50 ml) 30 ml vízzel egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. 1,63 g kristályos maradékot kapunk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Tűkristályok alakjában 0,861 g 3-(2-metiltio-15 -2-piperidino-acetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. Op.: 113—115 C°. Kitermelés: 54,3% kiindulási anyagra számítva. Analízis: C17 H 2 o0 2 N 2 S képletre (molekulasúly: 316,35) 20 számított: C% = 64,54; H% = 6,37; N% = 8,86; S%= 10,13; talált: C% = 64,32; H% = 6,14; N% = 8,90; S% = 10,11. l/CHCl3 25 IR:y max (cm"1) 2940, 1705, 1615, 1575, 1495, 1445, 1175, 1118, 1100, 950, 918, 1055. 30 5. példa (4. lépés) 1,631 g, a 4. példa szerint előállított nyers kristályos 3-(2-metiltio-2-piperidino-acetil)-5-fenil-izoxazolt további tisztítás nélkül, 20 ml metanolban szuszpendálunk, 35 majd a szuszpenziót tovább keverjük. 10 perc alatt részletekben 143 mg (3,78 millimól) nátriumbórhidridet adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A halványsárga oldatból a metanolt vákuumban le-40 desztilláljuk, majd a maradékot 30 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot 4 X 20 ml 4 n sósavval kirázzuk. A bázikus anyagot tartalmazó sósavas oldatokat 20— 20 ml benzollal mossuk, egyesítjük, majd káliumkarbonáttal jéghűtés közben semlegesítjük (pH = 10). A fel-45 szabadított kristályos anyagot 2 X 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. Elválasztás után a diklórmetános fázisokat egyesítjük, 30 ml vízzel mpssuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 72,56 g nyers kristályos maradékot kapunk. Kitermelés: a 3. 50 példa kiindulási anyagára számítva 53%. A terméket 1: 4 arányú diklórmetán-éter elegyből átkristálypsítjuk. Tűkristályok alakjában 701 mg 3-(2--piperidino-1 -hidroxi-etil)-5 -fenil-izoxazolt kapunk. Bruttó kitermelés: a 3. példa kiindulási anyagára szá-55 mítya 51,3%. Qp.: 104—106 C°. A terméket a vegyület hiteles mintájával keverékolvadáspont és IR abszorpciós-spektrum alapján azonosítjuk. 60 6. példa (2. lépés) A 3. példában ismertetett eljárást végezzük el 1,25 g, az 1. vagy 2. példa szerint előállított 3-metilszulfinilace-65 til-5-fenil-izoxazol felhasználásával, azzal a változtatás-3
