166492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-tercier amino-1-hidroxi-etil)- 5-fenil-izoxazol-származékok előállítására
7 166492 8 sal, hogy sósavas etilacetát helyett 741 mg (6,025 millimól) acetilbromid és 10 ml diklórmetán oldatát alkalmazzuk. Nyers kristályos maradék alakjában 1,62 g (103,5%) 3-(2-metiltio-2-bróm-acetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. IR:F max (cm"1) 1710, 1610, 1588, 1568, 1440, 1425, 1042, 945. 7. példa (3. lépés) 1,62 g (5,03 millimól) nyers kristályos 3-(2-metiltio-2--brómacetil)-5-fenil-izoxazolt (6. példa szerint előállított termék) további tisztítás nélkül 10 ml benzolban oldunk. Az oldathoz részletekben 990 mg (11,6 millimól) piperidin és 10 ml benzol oldatot adjuk részletekben 2 perc alatt keverés és jeges hűtés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 80 percen át keverjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, a szűrletet 4 X 20 ml 4 n sósavval kirázzuk. A bázikus anyagot tartalmazó sósavas extraktumokat 20—20 ml benzollal mossuk. Az egyesített sósavas extraktumot káliumkarbonáttal semlegesítjük (pH = 10), majd a kristályos anyagot 2 X 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 30 ml vízzel mossuk, egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers kristályos maradékot (1,253 g, 79%) metanolból átkristályosítjuk. 1,1249 gtű alakú kristályos 3-(2-metiltio-2-piperidino-acetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. Kitermelés: 70,8%, a kiindulási anyagra számítva. Op.: 113—115 C°. A terméket a vegyület hiteles mintájával keverékolvadáspont és IR abszorpciós spektrum alapján azonosítjuk. 8. példa (3. lépés) 1,63 g, a 6. példa szerint előállított kristályos 3-(2--metiltio-2-brómacetil)-5-fenil-izoxazolt 10 ml benzollal elegyítünk. A kapott elegyhez részletekben, 1 perc alatt 1,1 g 43%-os benzolos dimetilamin-oldatot (523 mg-mal egyenértékű) adunk, majd további 10 ml benzollal hígítjuk jéghűtés és keverés közben. Az adagolás befejezése után a lombikot a jégfürdőből kivesszük és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet a 7. példa második részében leírt módon dolgozzuk fel. A kapott kristályos maradékot (1,11 g) 1: 4 arányú diklórmetán-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,005 g 3-(2-metiltio-2-dimetilamino-acetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. Kitermelés: a kiindulási anyagra számítva 72,5%. Op.: 98—99,5 C°. Analízis: C14 H 16 0 2 N 2 S képletre (molekulasúly: 276,28) számított: C% =60,86; H% =5,84; N% =10,14; S% = 11,58; talált: C% =60,18; H% =5,87; N% =9,70; S% = 10,87. IR:}' max (cm'-1) 2830, 2780, 1700, 1610, 1570, 1440,1170,1035,945. 9. példa (4. lépés) 461 g (1,67 millimól) a 8. példa szerint előállított 3-(2-metiltio-2-dimetilamino-acetil)-5-fenil-izoxazol és 5 5 ml metanol szuszpenziójához 47,4 g (1,25 millimól) nátriumbórhidridet adunk keverés közben szobahőmérsékleten 3 perc alatt, majd a keverést további 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd 10 a kristályos maradékot 30 ml benzolban oldjuk és 30 ml vízzel kirázzuk. Az extraktot az 5. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 370,2 mg kristályos maradékot kapunk, melyet 1:4 arányú diklórmetán-éter elegyből átkristályosítunk. Tűk alakjában 340,4 mg (90,1%) 3-(2-15 -dimetilamino-l-hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. Op.: 117—119 C°. Analízis: C13 H 16 0 2 N 2 képletre (molekulasúly 232,2) számított: C% =67,22; H% =6,94; N% = 12,06; talált: C% =67,41; H% =7,04; N% =11,80. 20 1ACHCI3 IR:|/ max (cm-1) 3400 (széles), 2830, 2780, 1610, 1575, 1440, 1085, 1020, 945, 885, 855. 10. példa (3. lépés) 1,369 g nyers kristályos 3-(2-metiltio-2-klór-acetil)-5--fenil-izoxazolt 10 ml benzolban oldunk. A klór-vegyü-30 letet a 3. példában leírt módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy sósavas etilacetát helyett 473 mg (0,43 ml) acetilkloridot alkalmazunk. A kevés oldhatatlan anyagot tartalmazó elegyhez keverés és jéghűtés közben 990 mg piperidin és 10 ml benzol oldatát csepeg-35 tétjük 3 perc alatt. Az adagolás befejezése után a lombikot a jégfürdőből kivesszük és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet (szuszpenziót) 3. sz. üvegszűrőn leszűrjük és a piperidin-hidroklorid eltávolítása céljából 40 15 ml benzollal mossuk. A benzolos fázist 4 X 20 ml 4 n sósavval kirázzuk. A sósavas oldatokat egyesítjük és pH = 10 értékre enyhén meglúgosítjuk. A kristályokat 2 X 50 ml benzollal extraháljuk. A benzolos rétegeket egyesítjük, 2 X 30 ml vízzel mos-45 suk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 938,1 g kristályos maradékot kapunk. Kitermelés: 59%, a kiindulási anyagra számítva. A kapott nyers kristályokat 1: 4 arányú diklórmetánéter elegyből átkristályosítjuk. 839,2 mg 3-(2-metiltio-50 -2-piperidino-acetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk tűkristályok alakjában. Kitermelés: 52,7%, a kiindulási anyagra számítva. Op.: 111—115 C°. A terméket a vegyület hiteles mintájával keverékolvadáspont és infravörös spektrum alapján azonosítjuk. 11. példa (3. lépés) A 3. példa szerint előállított nyers kristályos 3-(2-60 -metiltio-2-klóracetil)-5-fenil-izoxazolt (1,457 g) a 8. példában leírtak szerint 1,09 g 48%-os benzolos dimetilamin-oldattal (520 mg-mal egyenértékű) reagáltatunk. 931 mg kristályos maradékot kapunk, melyet 1: 4 arányú diklórmetán-éter elegyből á íkristályosítunk. 845 mg 65 3-(2-metiltio-2-dimetilamino-'icetil)-5-fenil-izoxazolt ka-4
