166492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-tercier amino-1-hidroxi-etil)- 5-fenil-izoxazol-származékok előállítására
3 166492 4 butilát) stb. jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként maga a dimetilszulfoxid szolgálhat, azonban más iners oldószert (pl. benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietilétert, stb.) is alkalmazhatunk. A reakciót — 5 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő néhány perc és 2 óra közötti időtartam lehet. Ez alatt az idő alatt a (II) általános képletű vegyület jó kitermeléssel képződik. A (II) általános képletű vegyület a (IIA) általános képletű tautomer enol formában is jelen lehet. A (IIA) általános képletű enol a (II) általános képletű ketonhoz hasonlóan a következő lépésnél kiindulási anyagként ugyancsak felhasználható, azonban kívánt esetben ismert módon semlegesítéssel a (IF) általános képletű vegyületté alakítható. A semlegesítést bármely savval elvégezhetjük, mikor is azonnal a (IF) általános képletű szabad vegyület keletkezik. Eljárásunk második lépésénél a (II) általános képletű vagy (IF) képletű vegyületet halogénezzük. A reakcióhoz halogén-ion leadására képes ágenseket (pl. hidrogénhalogenideket, acetilhalogenideket vagy tionil-halogenideket) alkalmazhatunk. A reakciót oldószer (pl. diklórmetán, kloroform vagy ecetsavészterek) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (5—30 Cc-on) végezhetjük el. A reakció során egy (III) általános képletű vegyület képződik. A reakció gyorsan (nem egészen egy óra alatt) lejátszódik. Hidrogénhalogenid alkalmazása esetén előnyösen oldószer, különösen előnyösen sósavgázzal telített etilacetát jelenlétében dolgozhatunk. A képződő (III) általános képletű halogenid labilis vegyület és víz vagy alkohol jelenlétében olyan mértékben bomlik, hogy pontos azonosítása nehézségekbe ütközik. A (II) és (IV) általános képletű vegyület szerkezetének ismeretében a (III) általános képletű struktúra valószínű. Az eljárás harmadik lépésében a (III) általános képletű halogenidet valamely HNR'R" általános képletű aminnal (pl. dimetilaminnal, dietilaminnal, dipropilaminnal, metil-etil-aminnal, metil-izopropil-aminnal; vagy heterociklikus aminokkal, pl. pirrolidinnel, piperidinnel, N-acetil-piperazinnal, morfolinnal vagy tiomorfolinnal) reagáltatjuk. Általában oly módon járunk el, hogy a szekunder amint a (III) általános képletű halogenid iners oldószerrel (pl. benzollal, toluollal, diklórmetánnal, tetrahidrofuránnal, dioxánnal vagy dietiléterrel) képezett szuszpenziójához csepegtetjük — 5 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten. A szekunder amint kívánt esetben előzetesen keverés közben a fenti oldószerek valamelyikében oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk, majd a reakciót keverés közben 0,5—4 óra alatt lejátszatjuk. A megfelelő tercier aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Az eljárás utolsó lépésében a (IV) általános képletű vegyületet hidrogénezett fém-komplex vegyülettel redukáljuk. E célra pl. alkálifémbőrhidrideket (nátrium-, lítium- vagy káliumbórhidridet), alkálifémalumíniumhidri deket (pl. nátrium, vagy lítiumalumíniumhidridet), nátriumbórhidridcianidot (NaBH3CN), alumínium-nátriumbisz-(2-metoxietoxi)-hidridet [NaAl(OC2 H 5 OCH 3 ) 2 H 2 ] vagy alumínium-nátrium-dietil-dihidridet [NaAl(C2 H 5 )2H 2 ] alkalmazhatunk. A reakciót sikeresen végezhetjük el oly módon, hogy a hidrogénezett fém-komplex-vegyületet a (IV) általános képletű vegyület megfelelő oldószerrel (pl. előnyösen alkoholokkal) képezett oldatához vagy szuszpenziójához adjuk 0—70 C°-on. Az (V) általános képletű vegyület néhány perctől 2 óráig terjedő reakcióidő alatt jó kitermeléssel képződik. Megjegyezzük, hogy amennyiben a (IV) általános 5 képletű vegyület előállításához gyengén bázikus szekunder amint (pl. morfolint) alkalmazunk, a redukciónál a metiltio-csoport sima lehasításához erélyesebb reakció-körülményekre van szükség. Az (V) általános képletű vegyületet ilyen esetben még erélyesebb reakció-10 körülmények alkalmazása mellett is lényegesen gyengébb kitermeléssel kapjuk. A fenti reakció-sorozatot a gyakorlatban az egyes közbenső termékek izolálása vagy tisztítása nélkül folyamatosan egyetlen berendezésben is elvégezhetjük. 15 Az ily módon kapott 3-tercier amino-etil-5-fenil-izoxazol-származékok — mint a leírás elején említettük — kitűnő gyógyszerek. E vegyületek több képviselője azonban olajszerű anyag, mely a gyógyászatban ilyen formában kevéssé alkalmazható. Az ilyen vegyüle-20 tekét — előzetes izolálás vagy tisztítás után vagy anélkül — gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az adott sót a tisztítás vagy az egyszerűbb előállítás szem előtt tartásával választjuk meg. E sók szervetlen 25 savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, ticianidok, karbonátok vagy perklorátok) vagy szerves savakkal képezett sók (pl. propionátok, oxalátok, tartarátok, citrátok, szukcinátok, szalicilátok, benzoátok, 30 pikrátok és palmitátok) lehetnek. A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az aminoalkil-fenil-izoxazolszármazékot a megfelelő savval reagáltatjuk vagy anion-cserélő reakciónak vetjük alá. A sóképzést önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. 35 Az eljárásnál szereplő közbenső termékek nagy kereskedelmi jelentőséggel bírnak, minthogy felhasználásukkal a 3-(2-tercier amino-l-hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazolszármazékok kitűnő eljárással válnak hozzáférhetővé. Különösen jelentős a második lépés közbenső ter-40 méke — a 3-metil-szulfinil(alkálifém)-acetil-5-fenil-izoxazol[alkálifém-l-(5-fenil-izoxazol-3-il)-2-metil-szulfinil-eténoxid] vagy a 3-metilszulfinil-acetil-5-fenil-izoxazol — mely közvetlenül vagy a 3-(2-metil-szulfinil-l-hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazol közbenső terméken keresz-45 tül 3-acetil-5-fenil-izoxazollá alakítható. Ily módon a kívánt termékek alternatív úton is előállíthatók. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az (V) általános képletű vegyületeket Grignard-reagens alkalmazása nélkül jó kitermeléssel teszi hozzáférhetővé. 50 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa (1. lépés) 55 1,2 g (0,025 mól) 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót 12 ml dimetilszulfoxiddal nitrogén-atmoszférában bensőségesen összekeverünk és az elegyet keverés közben 70 C°-on melegítjük. A hidrogéngáz fejlődés 60 abbamaradása után (mintegy 20 perc) az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 4 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyhez 2 g (0,01 mól) 3-metoxikarbonil-5-fenil-izoxazol és 8 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 65 7 perc alatt jéghűtés és keverés közben. A reakcióelegyet 2
