166485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergotaminszármazékok előállítására
5 166485 6 oxi-ergotaminint eluálunk, amelyet metilénklorid és izopropiléter elegyéből kristályosítunk. Olvadáspontja 190—192° (bomlik), [ag? = + 321° (c = 1, metilénklorid és metanol 1: 1 arányú elegyében). 0,6% metanol tartalmú metilénkloriddal először kevert frakciókat, majd tiszta p'-metoxi-ergotamint eluálunk, amelyet benzolból kristályosítunk. Olvadáspontja 168—170° (bomlik), [*fi? = -130° (c = l, kloroformban). Kitermelés: 83%. A vízmentes etanolból nyert bitartarát olvadáspontja 186—188° (bomlik), [a]|,0 = +45° (C = 1, metilénklorid és metanol 1:1 arányú elegyében). A kiindulási anyagként használt (2R,5S,10aS,10bS)-2--metil-2-amino-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő. a) (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-etoxikarboml-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 10,96 g (40 mmól) L-prolil-L-(0-metil)-tirozin-laktámnak 12,06 g (120 mmól) N-metil-morfolinnal készült szuszpenziójához keverés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 70° belső hőmérsékleten 11,9 g (44 mmól) S( + )-metilbenziloxi-malonsavklorid-monoetilésztert, és a reakciópépet még 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A feldolgozáshoz 500 ml éterrel hígítjuk, 2 X 50 ml n sósavval kirázzuk, majd 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal alaposan kirázzuk. Nátriumszulfáton való szárítás, és az oldószer elpárologtatása után a maradékot 200 ml etanolban 10 g előhidrogénezett palládiummal (10%) aktívszénen 20—50°-on és normál nyomáson hidrogénezzük. Körülbelül 950 ml hidrogén fogy el. Szűrés és vákuumban való bepárlás után tiszta cím szerinti karbonsavetilészter kristályosodik ki. Olvadáspontja 156—158°. Izopropiléterrel való hígítással a hozam növelhető, [ajTM = - 23° (c = 1, piridinben). b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Metil-2-karboxi-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2, l-c]pirazin 4,18 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-etoxikarbonil-5--[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint feloldunk 15 ml n nátriumhidroxid oldatban, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 0°-ra való hűtés után 15 ml jéghideg 2 n sósavat adunk hozzá, mire a sav monohidrátalakban kikristályosodik. Éjszakán át szobahőmérsékleten nagyvákuumban való szárítás után tiszta karbonsavat kapunk. Bomláspontja 142—144°. [a]g> = _ 8 ° ( C = 1; piridinben). c) (2R,5S, lOaS, 10bS)-2-Metil-2-kloroformil-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 4,2 g (20 mmól) foszforpentakloridot keverés közben feloldunk 200 ml vízmentes éterben, és hozzáadunk 4,08 g (10 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-karboxi-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-monohidrátot. Szobahőmérsékleten 4 óra hosszat való keverés után a nedvességre rendkívül érzékeny kristályokat kiszűrjük, és ezeket rögtön tovább feldolgozzuk. d) (2R.5S, lOaS, 10bS)-2-Metil-2-azidokarbonil-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidrO'8H-oxazolo[3,2-a]pirrplo[2,1 -cjpirazin 4,09 g (10 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-kloroformil-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint 100 ml vízmentes metilénkloridba szuszpendálunk, és 4 percig 5 6,5 g (0,1 mól) nátriumazidnak 25 ml vízzel készült 0°-ra hűtött oldatával erőteljesen kirázzuk. 70 ml telített káliumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadása után még kb. 1 percig rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist még 2 ízben 100—100 ml vízmentes metilén-10 kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, és 30° fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékot vízmentes éterből kristályosítjuk. Körülbelül 115°-on bomlik a vegyület. e) (2R,5S, lOaS, 10bS)-2-Metil-2-karbobenzoxiamino-15 -5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 4,15 g (10 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-azidokarbonil-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 -c]pirazint felol-20 dunk 70 ml vízmentes kloroformban, 4 ml benzilálkoholt adunk hozzá, és 40 percig visszafolyatással forraljuk. Az oldószert 100°-on nagyvákuumban ledesztillálva a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A címben megnevezett vegyületet aceton és izopropiléter elegyéből 25 átkristályosítva tiszta alakban kapjuk^ Olvadáspontja 124—127°. [a.]% = + 8,7° (c = 1, metilénkloridban). /; (2R,5S,10aS,10bS)-2-Metil-2-amino-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidroklorid 30 4,95 g (10 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-karbobenzoxiamino-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10bhidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint 12 mmól hidrogénkloridot oldva tartalmazó 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3,5 g előhidrogénezett pal-35 ládiumszén-katalizátorral (10% palládium) 45 percig szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A reakcióterméket szűrőn elválasztjuk, a csapadékot több ízben metilénklorid és metanol 1: 1 arányú elegyével extraháljuk, az egyesített kivonatokat szoba-40 hőmérsékleten bepároljuk, és 1,2-dimetoxietánban oldjuk. Az oldatból finom sárga tűk alakjában kristályosodik a már elég tiszta (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5--[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidroklorid. 45 Bomláspontja 151—154°. A magmágneses rezonanciaspektrum a kristályban dimetoxietán- és metanolnyomokat mutat. Kitermelés a p'-metoxi-ergotaminin p'-metoxi-ergotaminná való átalakítása után 70—85%. 2. példa p'-Metoxi-ergotamin 55 3,72 (13 mmól) d-lizergsav-monohidrátot 20 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben — 20°-ra hűtjük. Ezután hozzácsepegtetjük 5,46 g (26 mmól) trifiuorecetsavanhidridnek 20 ml 60 vízmentes acetonitrillel készült oldatát-olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék — 20° fölé. — 20°-on való 10 perces keverés után 3,96 g (10 mmól) (2R,5Sj 10aS,10bS)-2-metil-2-amino-5-(p-métoxi)-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirollo[2,l-65 -c] pirazin-hidrokloridot adunk a víztiszta oldathoz, 3
