166485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergotaminszármazékok előállítására
166485 és a keletkezett szuszpenzióhoz azonnal 20 ml vízmentes piridint csepegtetünk, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a — lO^ot, — 10 és 0° között való 1 órai keverés után a reakciókeveréket az 1. példában megadott módon feldolgozzuk, mire az ugyancsak képződött p'-metoxi-ergotaminin izomerizációja után a cím szerinti terméket kapjuk az 1. példában közölt fizikai adatokkal. Kitermelés: 65%. 3. példa 10 p'-Metoxi-ergotamin 3,18 g (25 mmól) oxalilkloridnak 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatába 5 perc alatt élénk keverés közben 40 ml — 10°-ra hűtött dimetilformamidot csepegtetünk, és a keletkezett kristályos pépet ugyanezen a hőmérsékleten még 10 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 5,36 g (20 mmól) 40%-ban 6-metil-A8 ' 9 -ergolén-8-karbonsavból, 40%-ban lizergsavból és 20%-ban izolizergsavból álló vízmentes keveréket, és a keletkezett szuszpenziót még 5 percig körülbelül — 10°-on keverjük. Ezután jó hűtés közben 40 ml vízmentes piridint adunk hozzá, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a - 10°-ot. Ezután hozzáadjuk 3,96 g (10 mmól) (2R, 5S,10aS,10bS)-2-metil-2-amino-5-5[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]-pirazin-hidrokloridnak 40 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenzióját. A reakciókeveréket 2 óra hosszat — 10 és 0° között keverjük, és a 2. példával analóg módon feldolgozva a cím szerinti terméket kapjuk az 1. példában közölt fizikai adatokkal. Kitermelés: 65% 4. példa p'-Metoxi-ergotamin 10 ml vízmentes dimetilformamid és 30 ml vízmentes metilénklorid — 10°-ra hűtött elegyéhez hozzácsepegtetjük 2,14 g tionilklorid 10 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeverékhez — 10°-on hozzáadunk 4,02 g nagyvákuumban szárított d-lizergsavat, és — 10°-on keverjük. Utána hozzáadunk 3,96 g (2R,-5S, lOaS, 10bS)-2-metil-2-amino-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6--dioxo-106-hidroxi-oktahidro-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot, és közvetlenül ezután 15 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 10 ml vízmentes piridint. A reakciókeveréket sötétben 0°-on még 30 percig majd szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, és a 2. példával analóg módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk az 1. példában közölt fizikai adatokkal. Kitermelés: 60%. 15 ridint. A reakciókeveréket 30 percig 0°-on, majd 1 óra hosszat 20°-on keverjük. Az 1. példa szerint feldolgozva p'-metoxi-ergotamint kapunk p'-metoxi-ergotaminin mellett. Kitermelés: mintegy 30%. 6. példa 1,63 g tiszta 6-metil-A8,9 -ergolén-8-karbonsavklorid-hidroklorid és 2,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2--amino-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidroklorid keverékét 25 ml vízmentes metilénkloridban — 10°-ra hűtjük, és keverés közben — 10°-on hozzácsepegtetünk 3,7 ml vízmentes piridint. Ezután a reakciókeveréket 30 percig 0°-on, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az 5. példában leírt módon feldolgozva analóg termékekhez jutunk. Kitermelés: mintegy 30%. 20 25 30 35 40 7. példa 6-Metil-A8,9 -ergolén-8-karbonsavat és d-lizergsavat egyenlő arányban tartalmazó 10 g nagyvákuumban szárított keverék 50 ml vízmentes kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 9,35 g frissen szublimált foszforpentaklorid 140 ml vízmentes kloroform és 40 ml frissen desztillált foszfortriklorid elegyével készült oldatát, és a kapott savklorid-hidroklorid-elegyet petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Kitermelés: mintegy 35% Ebből a savklorid-hidroklorid-elegyből 11,5 g-ot és 8,7 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-amino-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahídro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot 105 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót — 10°-ra hűtjük, és — 10°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 14,7 g vízmentes piridint. Ezután a reakciókeveréket 30 percig 0°-on, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az 5. példa szerinti feldolgozás után analóg termékeket kapunk. 45 50 55 8. példa p'-Metoxi-ergotamin-tabletták Összetétel: p'-metoxi-ergotamin-bitartarát 1,495 mg tejcukor kukoricakeményítő polivinilpirrolidon magnéziumsztearát talkum színezék (megfelel 1,2 mg bázisnak) 48,04 mg 7,00 mg 2,50 mg 0,35 mg 0,60 mg szükség szerint 60 mg 5. példa 2,48 g (6,25 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-amino- 60 -5-[(p-metoxi)-benzilJ-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidroklorid és 5 g (12,4 mmól) d-lizergsavklorid-hidroklorid 40 ml vízmentes metilénkloriddal készült, — 10°-ra hűtött szuszpenziójához egyszerre hozzáöntünk 22 ml vízmentes pi- 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új ergotaminszármazékok és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy III ál-
