166485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergotaminszármazékok előállítására
3 166485 4 elegyként például acetonitrilt, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, propionitrilt, N-metilpirrolidont, metilénkloridot vagy ezek keverékét használhatjuk. A vegyes anhidridek előállítása során a reagensek hozzáadási sorrendje felcserélhető. így például a III általános képletű vegyületeket vízmentes alakban a fent említett szerves oldószerekben szuszpendálhatjuk, és 1—5 mól, előnyösen kb. 2 mól trifluorecetsav hozzáadásával feloldjuk, majd végül 1,2 mól trifluorecetsavanhidridet adunk hozzá, vagy mindkét reagenst egyszerre hozzácsepegtetjük a III általános képletű vegyületeknek iners oldószerrel készült szuszpenziójához. Ezenkívül a trifluorecetsav és trifluorecetsavanhidrid hozzáadási sorrendjének felcserélése is lehetséges. Mivel a III általános képletű vegyületeknek trifluorecetsavval alkotott vegyes anhidridjei rendkívül bomlékonyak, közvetlenül oldatként tovább feldolgozzuk. A vegyes anhidridek oldatához azonnal hozzáadjuk a II általános képletű vegyület sóját, például hidrokloridját, amikor is az optimális kitermelés érdekében ajánlatos 1 mól II általános képletű vegyület sójára 1,3—2 mólt használni a III általános képletű vegyületek trifluorecetsavval alkotott vegyes anhidridjéből. Egy tercier szerves bázis feleslegének hozzáadására — 20 és — 10 C° között a II általános képletű bázis felszabadul, amely spontán reagál a III általános képletű vegyületek trifluorecetsavval alkotott vegyes anhidridjével. A bázis és a II általános képletű vegyületek sójának sorrendje tetszés szerint felcserélhető. A reakció gyorsan lejátszódik, de előnyös a reakciókeveréket még 15—100 percig - 10 és 0 C° között hagyni. A találmány szerint előállítható új vegyületek az ergotamin természetes anyarozs-alkaloid származékai. Az ergotamin totálszintézisét az Experientia 17, 206— 207 (1961) közlemény ismerteti. A találmány szerint előállítható p'-metoxi-ergotaminnak,az uterotonikus hatása 5,2-szerese az ergotaminénak. A találmány keretébe tartozik az I általános képletű új vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is. A bázis és a megfelelő sav ismert körülmények között történő reagáltatásával előállítható szervetlen sók például a hidrohalogenidek (hidroklorid, hidrobromid), a szulfát, nitrát, foszfát, továbbá szerves sók, például az acetát, tartarát, citrát, maleát, benzoát, aszkorbát, alkánszulfonátok stb. AIII általános képletű kiindulási vegyületek különféle arányú keverékeinek Claviceps paspali törzsek tenyésztése révén való előállítását a Helvetica Chim. Acta 47, 1052 (1964) ismerteti. Az, hogy tiszta A8 -származék illetve keverékek alkalmazása esetében is az I általános képletű vegyületek keletkeznek, az eljárás folytán végbemenő ideális izomerizációnak köszönhető. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Kiváló uterotonikus aktivitással tűnnek ki, amelyet nyulak méhen például p'-metoxi-ergotaminnak 0,01— 0,2 mg/kg testsúly adagjaival in situ határoztunk meg, és ezáltal a nőgyógyászatban tartós méhösszehúzódások előidézésére javasolhatók. A következőkben felsólrolt hatásmódok alapján kézenfekvő a vegyületek felhasználása a vérnyomás befolyásolására, valamint migrénszerű fejfájások kezelésére. Az I általános képletű vegyületeknek kiváló adrenolitíkus aktivitásuk van, amelyet p'-metoxi-ergotaminnak 0,005—0,3 mg/liter adagjaival tengerimalacok ondóhólyagján in vitro határoztunk meg. 5 Ezenkívül a vegyületek antiszerotonin-hatásúak, amelyet p'-metoxi-ergotamin 0,01—1,0 mg/liter adagjaival patkányok méhen in vitro, és 0,05—1,0 mg/kg adagokkal patkányok szerotonin-mancs ödémáján in vivo kimutattunk. 10 Továbbá érszűkítő hatásuk van, mint az kitűnik p'-metoxi-ergotamin esetében 0,001—0,03 mg/kg adagokkal a macska és 0,003—0,3 mg/kg adagokkal a kutya vérnyomásából. A központi vérkeringésreflexek gátlása megállapítható 15 volt p'-metoxi-ergotamin esetében macskán a carotissinust tehermentesítő reflexből 0,02—0,6 mg/kg testsúly adagolással (kumulált adag tartós infúziónál) és 0,001— 0,01 mg/kg testsúly adagolással macskánál a hypothalamus stimulálás utáni presszorreflexnél. 20 A beadandó egyszeri adag a kezeléstől és a kívánt hatástól függ. Nagyobb emlősállatok napi adagja uterotonikus hatás eléréséhez 0,5—10 mg perorálisan vagy 0,1—5 mg intramuszkulárisan, illetve szubkután, a többi említett 25 hatás eléréséhez 0,5—10 mg perorálisan; ezek az adagok 2 vagy 3 részletre feloszthatók. Az új vegyületeket gyógyszerként magukban vagy megfelelő gyógyszerformákban perorálisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Megfelelő gyógy-30 szerkészítmények előállítására farmakológiailag indifferens segédanyagokkal dolgozzuk fel. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, korrekció 35 nélkül. Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítását nem írjuk le, ezek ismertek vagy a példákban megadott kiindulási vegyületek előállításával analóg módon készíthetők. 1. példa p'-Metoxi-ergotamin 2,68 g (10 mmól), 40% d-lizergsav, 40% 6-metil-45 -A8,9 -ergolén-8-karbonsav és 20% izolizergsav összetételű vízmentes keveréket feloldunk 2,28 g (20 mmól) trifluorecetsav hozzáadásával 25 ml vízmentes dimetilformamidban, és keverés közben lehűtjük — 10°-ra. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 50 2,52 g (12 mmól) trifluorecetsavanhidridnek 12 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyét, és a víztiszta oldatot még 10 percig keverjük. Végül erős hűtés közben hozzáadunk 12 ml piridint és 1,98 g (5 mmól) (2R,5S,10aS, 10bS)-2-metil-2-amino-5-[(p-metoxi)-benzil]-3,6-dioxo-55 -10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c] pirazin-hidrokloridot, és a reakciókeveréket még 1 óra hosszat —10 és 0° között keverjük. A feldolgozáshoz 200 ml metilénkloriddal hígítjuk a reakcióelegyet, és 100ml2n nátriumkarbonát-oldattal 60 alaposan kirázzuk. A vizes fázist még 3 ízben 100—100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű II aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk, miközben 65 0,2% metanol tartalmú metilénkloriddal tiszta p'-met-2
