166484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-10-amino- 10,11-dihidro-dibenzo- (B.F) azepinek előállítására

3 166484 4 A ciklizálással kapott IV általános képletü vegyületet általában nem különítjük el, és az eljárás második szakaszát, a katalitikus hidrogénezést közvetlenül a reakciókeverékben végezzük. A hidrogénezést a szokásos hidrogénező katalizátorok, például palládium, platina, ródium, ruténium, nikkel vagy Raney-nikkel jelenlétében 20-150 C°-on hajtjuk végre, és a folyamat alatt a hidrogénnyomás 150 att-t is elérheti. A hidrogénezéssel előállított amint azután adott esetben sói alakjában különítjük el és tisztítjuk. A III általános képletű N-alkil-N-o-tolilantranílonitrileket N-o-tolilantranilonitril alkilezésével állítjuk elő. A III általános képletű vegyület kialakítására ezt a nitrilt az aminők alkilezésének szokásos módszereivel, például alkilhalogenid vagy alkilszulfát segítségével egy szervetlen bázis jelenlétében, iners oldószerben alkilezzük. Az N-alkil-N-o-fenilantranilonitrilek új vegyületek, és a szerves szintézisben közbülső termékekként használhatók. Magát az N-o-tolilantranilonitrilt az 1491255 számú francia szabadalmi leírás szerint a megfelelő amid közbülső terméken át állíthatjuk elő, vagy a 2 205 360 számú Német Szövetségi Köztársaság-i közzétételi iratban leírt eljárás szerint N-o-tolilantranilsavat Lewis-sav jelenlétében primer szerves szjlilaminnal reagáltatunk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa Egy 500 ml-es lombikba nitrogénatmoszférában betoltunk 5,7 g naftalint, 70 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 0,630 g szemcsés fémlítiumot 0°-on hűtés közben hozzáadjuk 4,80 g dimetilamin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakciókeveréket 0°-on 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a hőmérsékletet 30°-ra emelve hozzáadjuk 9,90 g N-metil-N-o-tolilantranilonitril 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra múlva jeges acetonfürdőben 3°-ra hűtjük, és lassan hozzácsepegtetünk 10 ml vízmentes etilalkoholt. A zöldessárga színű reakciókeveréket 1 g Raneynikkel 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját tartalmazó és nitrogénárammal öblített, 0°-ra hűtött autoklávba töltjük, majd ammóniagázzal telítjük, az autoklávban 50 att hidrogénnyomást létesítünk és a keveréket 2 óra hosszat 90°-on melegítjük. Lehűlése és nitrogénnel való átöblítése után a reakciókeverékhez 3 ml vizet adunk, lombikba öntjük, és visszafolyatás közben 45 percig melegítjük, majd a csapadékot szűrőre visszük, és a szűrőn 15-15 ml meleg tetrahidrofuránnal kétszer mossuk. A szüredéket jégfürdőben hűtjük, és lassan lOn sósavat csepegtetünk hozzá 5-6 pH-ig, majd további 30 percig a jégfürdőben hagyjuk, A kivált szilárd anyagot szűrőn elválasztjuk, 20-20 ml tetrahidrofuránnal négyszer mossuk, és 20 Torr nyomáson szárítjuk. Így 10,07 g 5-metil-10-amino-10,ll-dihidro-dibenzo [b,f] azepinhidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 270° (bomlik). Kitermelés 86,8%. A kiindulási anyagként használt N-metil-N-o-tolilantranilonitrilt a következőképpen állítjuk elő: a) 500 ml-es autoklávba betoltunk 56,8 N-o-tolilantranilsavat, 92,5 g hexametildiszilazánt és 0,75 g 5 alumíniumkloridot. Nitrogénnel való átöblítés után saját nyomáson 2 óra hosszat 260°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 1000 ml etiléterrel extraháljuk, az éteres réteget négyszer 100-100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát oldattal, majd közöm-10 bös kémhatásig vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük. A szüredékből az étert ledesztillálva barna színű szilárd termék marad vissza, ezt 100 ml hexánból átkristályosítva 44,1 g fehér port kapunk. Olvadáspontja 74°. Infravörös spektruma és mag-15| mágneses rezonanciaspektruma alapján N-o-tolilantranilonitrilként azonosítható. Kitermelés 85%. b) Visszacsepegő hűtővel, töltő-tölcsérrel felszerelt lombikba 280 g N-o-tolilantranilonitrilt és 160 ml acetont töltünk, a keveréket 40°-on mele-20 gítjük, és lassan hozzáadunk 9,34 g káliumhidroxidport (80% káliumhidroxid-tartalmú marókáli alakjában). A vörös színű oldatot 20 percig keverjük, miközben a hőmérsékletét 40°-on tartjuk, majd 36 perc alatt hozzácsepegtetjük 13,5 g metilszulfát 25j 40 ml acetonnal készült oldatát, és a keverést 40°on 2 óra hosszat folytatjuk. Az aceton ledesztillálása után visszamaradt anyagot 250 ml vízben oldjuk, majd háromszor 80-80 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat négyszer 30 30-30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szüredéket bepárolva 24,2 g szilárd maradékot kapunk, ezt 50 ml ciklohexánból átkristályosítva 19,8 g fehér szilárd termék keletkezik. Olvadáspontja 68°. Az infravörös spektrum, mag-35 mágneses rezonancia spektrum elemzése és mikroelemzés alapján a terméket N-metil-N-o-tolilantranilonitrilként azonosítjuk. Kitermelés 89%. 40 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, de a fémlítiumot 2,05 g fémnátriummal helyettesítjük. A nátriumamidot a nitrillel 40°-on 1 óra hosszat reagáltatjuk. 45 A Raney-nikkellel történő hidrogénezést olyan körülmények között végezzük, mint az 1. példában, és így az eljárás végén 8,2 g 5 metil-10-amino-10,ll-dihidro-dibenzo- [b,f] azepinhidrokloridot kapunk. 3. példa 160 ml piperidinhez hozzáadunk 1 g finomra vágott fémnátriumot, és 106°-on visszafolyatás köz-55 ben a nátrium feloldódásáig melegítjük. Ezután 0°-on hűtés közben hozzáadjuk 2,76 g N-metil-N-o-tolilantranilonitril 28 ml piperidinnel készült oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét 0°-on tartva 1 óra hosszat keverjük, majd a hőmérsékletet 40°-ra hagy-60 juk emelkedni, és a keveréket 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Végül 168 ml piperidint 20 Torr nyomáson ledesztillálunk. A maradékot 80 ml etanolban oldjuk, és nitrogénárammal átöblített, majd ammóniával telített auto-65 klávba öntjük, 1 g Raney-nikkelt adunk hozzá, és az 2