166481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív alfa-aminooxikarbonsavak és savaddiciós sóik előállítására
166481 ben reagáltatunk, majd az így kapott' (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív új vegyületet — e képletben X és R jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel— adott esetben rezolváljuk, majd a védőcsoportot savas kezeléssel eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott savaddíciós sót a szabad bázissá, kívánt esetben egy kapott bázist más savaddíciós sóvá alakítunk át. A találmány szerinti (I) általános képletű új, optikailag aktív vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamely inert oldószerben, előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkanolban feloldunk, egy (III) általános képletű vegyületet vagy ennek optikailag aktív izomerjét és valamely a reakció során keletkező sav megkötésére alkalmas bázist adunk hozzá és előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. A kapott, adott esetben racém (IV) általános képletű vegyületet adott esetben rezolváljuk, majd az optikailag aktív izomert valamely savval reagáltatjuk és így a termék savaddíciós sóját kapjuk, melyből a 10 15 20 latin, keményítő, tejcukor stb. A készítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, sókat vagy puffereket, valamint egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történik. A találmány szerint előállított vegyületek a Mycobacterium tuberculosis törzs rezisztens válfajaira is ható tuberkulosztatikumok. Az in vitro vizsgálatokat a következő baktérium törzsek felhasználásával végeztük: Mycobacterium tuberculosis H37R V , Mycobacterium tuberculosis izonikotinsavhidrazid-(a továbbiakban INH)-rezisztens, Mycobacterium tuberculosis streptomicin rezisztens és Mycobacterium kansasii. A vizsgálandó vegyületeket tartalmazó folyékony táptalajokat 0,1 mg friss baktériumtenyészettel fertőztük, 37 "C-on 3 hétig inkubáltuk, majd a gátlási értékeket meghatároztuk. Néhány, a találmány szerint előállított vegyület mikrobiológiai vizsgálatának eredményét az alábbi táblázat mutatja: Konfiguráció Gátlási érték y/ml-ben A vegyület neve Konfiguráció H37 R V INHres Streptores kansasii a-amino-oxi-valeriánsav HCl D 10—25 10—25 10—25 10—25 a-amino-oxi-ß-metil-vajsav. HCl DL 1—5 1—5 1—5 1—5 a-amino-oxi-ß-metil-vajsav. HCl D 10—25 10—25 10—25 10—25 a-amino-oxi-y-metil-valeriánsavHBr DL 10—25 10—25 10—25 10—25 a-amino-oxi-y-metil-valeriánsavHCl D 10—25 10—25 10—25 10—25 a-amino-oxi-y-metil-valeriánsavHCl L 10—25 10—25 10—25 10—25 bázist önmagában ismert módon felszabadíthatjuk, az 35 így kapott bázist valamely más szervetlen vagy szerves savval reagáltatva savaddíciós sót nyerhetünk. Bázisként előnyösen egyértékű fémhidroxidokat, mint például nátriumhidroxidot, vagy káliumhidroxidot alkalmazunk. A védőcsoportok eltávolítására szervetlen vagy 40 szerves savakat, illetve ezek szerves oldószeres oldatát, előnyösen sósavas etilacetátot használunk. Találmányunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk, ez esetben közvetlenül optikailag aktív terméket nye- 45 rünk. Találmányunk szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint racém vegyületből indulunk ki és az így kapott (IV) általános képletű racém közbenső terméket rezolváljuk. A rezolválást a diasztereo- 50 mer sópárok módszerével végezzük, optikailag aktív bázisként például ( + )-amfetamint, vagy (—)-N-metil-efedrint alkalmazunk, majd a kapott optikailag aktív izomerekről savas kezeléssel távolítjuk el a védőcsoportot. 55 A találmány szerinti tuberkulosztatikumokat gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozó anyagokkal együtt 60 tartalmazzák és az ilyen készítmények enterális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, melyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyagok például a propilénglikol, zse- 65 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alább példák szemléltetik. Az olvadáspont-meghatározásokat dr. Tottoli-féle készüléken végeztük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok Kieselgel nach Stahl adszorbensen hexán-jégecet-kloroform = 1:1:8 (R{), illetve etilacetát-piridin-jégecet-víz = 18 : 6 : 1,8 : 3,3 (Rf) oldószerelegyben történtek. Az oldószerek ledesztillálása Büchi-féle rotavapor készülékekben történt, az optikai forgatóképesség mérése pedig Opton polariméteren +2° ponr tossággal. A vegyületek szerkezetét esetenként IR, MMR és tömegspektroszkópiai módszerekkel ellenőriztük. 1. példa Védett a -aminooxi-vajsavak a/l. DL-a-(N-terc-butiloxikarbonil-aminooxi)-vajsav. 22,16 g (0,167 mól) N-terc-butiloxikarbonil-hidroxilamint, 27,66 g (0,167 mól), DL-a-brómvajsavat és 13,33 g (0,33 mól) nátriumhidroxidot 500 ml etanolban húsz percig forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 750 ml vízben oldjuk és cc. sósavval pH 2,5-re savanyítjuk. A kivált kristályokat két órai hűtés és keverés után szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd kloroformból átkristályosítjuk^ majd éterben oldjuk és számított mennyiségű N,-N'-diciklohexilamint (DCH-t) adunk hozzá. így 49,01 g 2
