166479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-es helyzetben helyettesített piperidin-származékok előállítására

166479 4 Y —C— képletű csoport és n 3 értékű egész számot O jelent és az (V) általános képlettel írhatók le. Az (V) általános képletben Z jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A találmány oltalmi köre kiterjed az előzőekben említett vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóira, geometriai izomerjeire és ezek sóira is. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói a megfelelő szervetlen és szerves savakkal alkotott addíciós sók. Megfelelő szervetlen savak példái a következők: klórhidrogén, brómhidrogén, kénsáv, foszforsav és hasonló savak. Megfelelő szerves savak a következők: karbonsavak, például V ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, tejsav, al"masav, maionsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav és dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-aminobenzoésav, 4-hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, mandulasav és hasonló savak; szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, ß-hidroxietanszulfonsav és hasonló savak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek példáiként a következőket említjük meg: 4'-fluor-4-(4-difenil-metilén-piperidmo)-butirofenon, 3-[4-(difenil-metilén)-l-piperidil]-l-(2-tienil)-propán-1-on, 4-(4-difenil-metilén-piperidino)-butirofenon-l-(4-fenil-buten-3-il)-4-difenil-metil-piperidin, l-[4-(p-fluor-fenil)-buten-3-ü]-4-difenil-metil-piperidin, l-[3-(p-tolil)-propen-2-il]-4-difenii-metil-piperidin, 4'-terc-butil-4-(4-difeml-metilén-piperidino)-butirofenon, l-[4-(p-dimetilamino-fenil)-buten-3-il]-4-difenil-metilén-piperidin, l-[4-(p-izopropil-fenil)-buten-3-il]-4-difenil-metilén-piperidin, l-[3-(p-fluor-fenil)-propen-2-il]-4-difenil-metilén-piperidin, 4'-metoxi-4-(4-difenil-metilén-piperidino)-butirofenon, valamint hasonló vegyületek. A találmány szerinti vegyületek antihisztaminokként, allergiaellenes szerek hatóanyagaiként és bronchus-tágítókként használhatók, beadhatók önmagukban vagy gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt. E vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények szilárdak vagy folyadék alakúak, például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A találmány szerinti vegyületek orálisan parenterálisan, például szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, orron keresztül vagy nyálkahártyán át, így az orr, torok és légcső nyálkahártyáján keresztül, például olyan aeroszol spray-ben, amely a találmány szerinti vegyületek spray vagy száraz por alakú kis részecskéit tartalmazza, adhatók be. A beadásra kerülő új vegyületek mennyisége változó lehet és függ a betegtől és a beadás módjától. Az adagolt új vegyületek mennyisége tág határok között ingadozhat, mégpedig a testsúly kg-jára számítva 0,01 mg és 20 mg között változhat az elérni kívánt hatásnak megfelelően. A kívánt antihisztamin, allergiaellenes és bronchus-tágító hatás például elérhető olyan tabletták naponta 1—4 alkalommal való beadása útján, amelyek a találmány szerinti vegyületeket 1—50 mg mennyiségben tartalmazzák. A szilárd adagolási egységek szokásos típusúak le-5 hétnek, így a szilárd forma az ismert zselatin típusú kapszula lehet, amely találmány szerinti új vegyületet és vivőanyagot, csúsztatóanyagot, semleges töltőanyagokat, mégpedig laktózt, szacharózt, kukoricakeményítőt és hasonló anyagokat tartalmaz. Egy másik ki-10 viteli forma esetén az új vegyületeket hagyományos tabletta-alapokkal, így laktózzal, szacharózzal, kukoricakeményítővel és hasonló anyagokkal, továbbá kötőanyagokkal, így arabgumival, kukoricakeményítővel és zselatinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukori-15 cakeményítővel, búzakeményítővel vagy alginsavval és csúsztatószerrel, így sztearinsavval vagy magnéziumsztearáttal tablettázzuk. Az új hatóanyagok beadhatók e vegyületek fiziológiailag elfogadható hígítókkal és valamely gyógyszeré-20 szeti vivőanyaggal, amely steril folyadék, így víz vagy olaj lehet, készített oldatai vagy szuszpenziói alakjában. E készítményekhez felületaktív anyagok és egyéb gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok is adhatók. Olajként kőolajtermékek, állati és növényi eredetű 25 olajok vagy szintetikus olajok, mint például földimogyoróolaj, szójaolaj, ásványolajtermékek és hasonló olajok említhetők. Általában víz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukor-oldatok, továbbá glikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol az előnyös folyékony vi-30 vőanyagok, különösen befecskendezhető oldatok készítésénél. Aeroszloként történő használatra az új vegyületeket oldat vagy szuszpenzió alakjában nyomás alatt levő tartályba visszük gázalakú vagy cseppfolyósított hajtó-35 anyaggal, például diklórdifluormetánnal, diklórdifluormetán és diklórdifluoretán elegyével, széndioxiddal, nitrogénnel, propánnal és hasonló anyagokkal, továbbá szokásos adalékanyagokkal, így segédoldószerekkel és nedvesítő szerekkel, amennyiben erre szükség van 40 vagy ez kívánatos. Az új vegyületek beadhatók nyomás nélküli készülék segítségével, így ködképző vagy porlasztó segítségéve] is. A találmány szerinti vegyületek hatásának szemléltetésére a következő táblázat néhány jellegzetes, talál-45 mány szerinti vegyület azon mennyiségét tünteti fel, amely a tengerimalacokon, intradermálisan beadott ly mennyiségű hisztaminnal okozott pattanásokat 50% mennyiségben csökkenti. E vegyületek beadása egy órával megelőzte a hisztamin beadásának az idejét. Példa . száma Vegyület ED.0 mg/kg 2. 4-(difenil-metil)-l-[4-(p-fluor-fenil)-buten-3-il]-piperidín-hidroklorid-hemihidrát 14,4 5. 4-[4-(difenil-metilén)-píperidino]-l-(2-tienil)-bután-l-on-hidroklorid 3,1 9. 4'-terc-butil-4-[4-difenilmetilén)-piperidino]-butirofenon 4,0 Az 5. és 9. példa szerinti vegyületeknek az a legkisebb mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy aero-65 szolos antigén okozta bronchiális görcsök kialakulását 2