166479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-es helyzetben helyettesített piperidin-származékok előállítására
5 166479 6 és a halál létrejöttét megakadályozza tengerimalacoknál a testsúly kg-jára számítva 4,0 és 8,0 mg orális beadás esetén. A fenti vegyületek példa-számozása megegyezik a találmány szerinti vegyületek előállítását bemutató példák számozásával. A találmány szerinti vegyületek a megfelelő hidroxi-csoportot tartalmazó származék savasán katalizált dehidratálása útján állíthatók elő, ahogy ezt az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az A) reakcióvázlat képleteiben Z jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal; A hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, B pedig hidrogénatomot képvisel; vagy A és B együtt egy második kötést alkot az őket hordozó szénatomok között; X —CH—, —C— vagy —CH=CH— csoportot kép-I II OH O visel; m 1—3 értékű egész szám azzal a megszorítással, hogy ha A és B mindegyike hidrogénatomot jelent vagy ha A és B együtt egy második kötést képez, X —CH— csoport, továbbá ha X —CH— csoportot és OH OH m 2 vagy 3 értékű egész szám, és ha A hidroxil-csoportot és B hidrogénatomot képvisel, X —CH=CH— képletű csoportot jelent, és m értéke 1, vagy X jelentése O —C— képletű csoport és m 1—3 értékű szám — R és R1 mindegyike hidrogénatomot képvisel; vagy R és R 1 szubsztituensek együtt egy második kötést alkotnak az őket hordozó szénatomok között; n 1—3 értékű egész szám; és Y —C—, vagy —CH=CH— képletű csoport II O azzal a megszorítással, hogy amikor R és R1 hidrogénatomot jelent, X —CH=CH— csoportot képvisel és ha Y —CH=CH— képletű csoport értéke 1 vagy 2. Az A) reakcióvázlaton bemutatott reakcióban az (1) általános képletű kiinduló anyagok szabad bázis vagy megfelelő savaddíciós sók alakjában használhatók fel. E dehidratáló reakció során alkalmazható sav a klórhidrogén, brómhidrogén, foszforsav és hasonló sav lehet. Ecetsavat is alkalmazhatunk klórhidrogénnel vagy brómhidrogénnel együtt. A reakciót oldószerekben, így vízben, metil-izobutilketonban, metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, n-butanolban, ecetsavban és hasonló oldószerekben 1 órától 120 óra hosszáig terjedő reakcióidő alatt 50—150 C° reakcióhőmérsékleten vitelezzük ki. A reakcióhőmérséklet általában 100 C°. Az a-aril-4-(a-hidroxi-)-fenil-benzil)-, az <x-aril-4-(difenil-metil)- és a 4-(difenil-metilén)-piperidinoalkanol reagenseket, amelyeket az (1) általános képlettel ábrázolhatunk abban az esetben, ha X —CH— képletű OH csoport, A, B, m és Z jelentése pedig megegyezik az előzőekben megadottakkal, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4-helyettesített piperidinoalkanon-származékokat redukáljuk, vagy 4-(oc-hidroxi-a-fenil-benzii)-piperidint, 4-(difenil-metü)-piperidint vagy 4-(difenil-metilén)-piperidint megfelelő «-aril-w-halogénalkanpi-yegyülettel reagáltatunk. Alkalmas redukálószer például a nátriumbórhidrid, oldószerként rövidszénláncú alkanol, például metanol, izopropilalkohol vagy terc-butanol használata mellett. A reakciót 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti 5 hőmérsékleten, 0,5 és 8 óra közötti idő alatt végezzük. Egyéb hidridek is alkalmazhatók redukálószerként, például lítiumalumíniumhidrid és diborán, éteres oldószer jelenlétében. A redukciót katalitikusan is végezhetjük, például Raney-nikkelt, palládium-, platina- vagy ródi-10 um-katalizátort alkalmazva, egy rövidszénláncú alkoholban, ecetsavban vagy azok vízzel alkotott elegyében, vagy alumínium-izopropoxiddal izopropanolban. A 4-[4-(a-hidroxi-oc-fenil-benzil)-piperidino-alkilketon reagenseket, amelyeket az (1) általános képlettel ábrá-15 zolhatunk akkor, ha A hidroxil-csoportot, B hidrogénatomot, m 1—3 értékű egész számot, X —C— képletű II O csoportot jelent és Z jelentése megegyezik az előzőek-20 ben megadottakkal, úgy készítjük, hogy «,a-difenil-4--piperidin-metanolt megfelelő aril-co-halogén-alkilketonnal alkilezünk. Az defines N-helyettesített-oc,a-difenil-4-piperidin-metanol reagenseket, amelyeket az (1) képlettel ábrá-25 zolunk abban az esetben, ha A hidroxil-csoportot, B hidrogénatomot, m 1 értékű számot, X —CH=CH—: képletű csoportot képvisel, Z pedig az előzőekben megadottakat jelenti, úgy kapjuk, hogy a,a-difenil-4-piperidin-metanolt 1 -aril- 3-halogén-1 -propenil-vegyülettel 30 alkilezünk. A találmány oltalmi körén kívül eső eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R és R1 együtt egy második kötést alkot, n 1—3 értékű egész 35 szám és Y —C— képletű csoport oly módon is előál-O líthatjuk, hogy 4-(difenilmetilén)-piperidint valamely aril-w-halogénalkilketonnal alkilezünk. Hasonlóképpen 40 olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R és R1 szubsztituensek mindegyike hidrogénatom, vagy R és R1 együtt egy második kötést alkot, n értéke 1 és Y —CH=CH— képletű csoportot jelent, úgy készíthetünk, hogy valamely megfelelően helyettesített piperi-45 dinvegyületet l-aril-3-halogén-l-propenil-vegyülettel alkilezünk. Az előbb említett alkilezési reakciókat alkoholban, így metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, n-bu-50 tanolban és hasonló alkoholokban, ketonokban, így metilizobutilketonban és hasonló ketonokban, szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban és hasonlókban vagy halogénezett szénhidrogénekben, így klórbenzolban és hasonló oldószerekben valamely szervet-55 len bázis, így nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát és hasonlók, vagy szerves bázis, így trietilamin jelenlétében vagy a kiinduló anyagként alkalmazott piperidin-származék feleslegében hajtjuk végre. Bizonyos esetekben arra is szükség lehet, hogy katalitikus meny-60 nyiségű káliumjodidot adjunk a reakcióelegyhez. A reakcióidő rendszerint 48 óra, de 4 órától 120 óráig terjedhet, a reakcióhőmérséklet pedig 70 C° és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között változhat, A következőkben a talájtnány werinti eljárást példa-65 kon is bemutatjuk, I
