166477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített piperidino-alkanol származékok előállítására
11 18. példa Befecskendezhető szuszpenzió készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: 166477 Súly ' (a) (b) (c) (d) 1,0 0,5 0,25 100,0-ra a-(p-terc-butil-fenif)-4-(oc-hidroxi-a--fenil-benzil)-piperidino-butan-1 -ol (részecskenagyság < 10 \i) polivinilpirrolidon (mólsúly 25 000) lecitin víz (injekciókészítéshez) Az (a)—(d) anyagokat összekeverjük, a keveréket homogenizáljuk és 1 ml-es ampullákba töltjük, a megtöltött ampullákat lezárjuk és autoklávban 20 percig 121 C°-on kezeljük. Az egyes ampullák ml-ként 10 mg új (a) vegyületet tartalmaznak. 19. példa a-(p-dimetilamino-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)piperidino-butan-1 -ol 3 g (0,0065 mól) 250 ml metanolban oldott 4'-dimetilamino-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonhoz szobahőmérsékleten adagonként hozzáadunk 2 g (0,032 mól) káliumbórhidridet. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, utána az oldószert lepároljuk és helyébe vizet adagolunk, utána pedig az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres frakciót vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. így olajos terméket kapunk, amelyet metanol—heptán elegyből és izopropanolból többször átkristályosítunk. A kívánt terméket izopropanol-szolvátként elkülönítjük. Kitermelés: 15%. Op. 58—60 C°. 20. példa 4-(a-hidroxi-«-fenil-benzil)-a-(p-metoxi-fenil)-piperidino-butan-1-ol Az 1. példánál leírt módon járunk el, de a 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon-hidroklorid helyett 0,12 mól mennyiségű 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-4'-metoxi-butirofenon-hidrokloridot használunk, a nátriumbórhidrid helyett pedig káliumbórhidridet alkalmazunk, ily módon a kívánt vegyületet kapjuk. Kitermelés: 54%. Op. 130—133 C°. 21. példa a-(p-fluor-fenil)-4-(a-hidroxi-<x-fenil-benzil)-piperidino-etanol Az 1. példában megadott módszer szerint járunk el, de a 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon helyett 0,12 mól mennyiségű 4'-fluor-2-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-acetofenont használunk, a nátriumbórhidrid helyett pedig káliumbórhidridet alkalmazunk és ily módon a kívánt vegyületet kapjuk. Kitermelés: 48%. Op. 168—170 C°. 12 22. példa 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-a-[p-(N-metil-piperazino)-fenil]-piperidino-butan- l-ol 5 A 19. példában leírt eljárás szerint 7 g (0,013 mól) 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-4'-(N-metilpiperazino)-butirofenont használva a 4'-dimetilamino-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon helyett azt 1,4 g (0,026 mól) káliumbórhidriddel rea-10 gáltatjuk; aceton—hexán elegyből átkristályosítva 158 —160 C° (polimorf, op.: 83—86 C°) olavdáspontú 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-a-[4-(N-metil-piperazino)-fenil]-piperidino-butan-l-olt kapunk. Kitermelés: 84%. 15 23. példa 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-a-(p-morfolino-fenil)-piperidino-butan-1-ol 20 A 19. példában leírt eljárást követjük, a 4'-dimetilamino-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon helyett azonban 2 g (0,004 mól) 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-4'-morfolino-butirofenont használunk. Ezt 0,43 g (0,008 mól) káliumbórhidriddel 25 reagáltatva 83—86 C° olvadáspontú 4-(a-hidroxi-oc-fenil-benzil)-a-(p-pirrolidino-fenil)-piperidino-butan-l-olt kapunk. Kitermelés: 81%. 30 24. példa 4-(difenilmetilén)-a-(p-pirrolidino-fenil)-piperidino-butan-1-ol A 19. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, a 35 4'-dimetil-amino-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon helyett 5 g (0,01 mól) 4-[4-(difenil-metilén)-piperidino-4'-pirrolidino-butirofenont használva. E vegyületet 1,6 g (0,03 mól) káliumbórhidriddel reagáltatva 125—127 C° olvadáspontú 4-(difenil-40 -metilén)-a-(p-pirrolidino-fenil)-piperidino-butan- l-ol keletkezik. Kitermelés: 37%. 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű új, 4-helyettesített piperidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — e képletben 50 R hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot és R1 hidrogénatomot jelent vagy R és R1 együtt egy második kötést alkot az őket hordozó szénatomok között, n 1—3 értékű pozitív egész szám, 55 Z 2-tienil-, fenil- vagy helyettesített fenilgyököt képvisel, ahol a szubsztituens a helyettesített fenilgyűrűn para-helyzetben kapcsolódhat és halogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, rövidszénláncú alkil-cso-60 port, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-csoport, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport vagy telített monociklusos-heterociklusos csoport, így pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy N-(rövidszénláncÚ)-alkilpiperazino-65 -csoport lehet — *
