166475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív vagy racém eburnamoninok előállítására

3 166475 4 tikailag aktív jobbra vagy balraforgató, illetve racém vinkaminsav, adott esetben vinkamin hidrolízisével kapott vinkaminsav szerves oldószerben vagy oldószerelegyben végzett oxidációja útján azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív balra vagy jobbraforgató, illetve racém vinkaminsavat az alkalmazott oldószerben vagy oldószerelegyben gyakorlatilag oldhatatlan oxidálószerrel, célszerűen ezüstkarbonáttal, ezüstoxiddal vagy mangándioxiddal oxidáljuk. A találmány értelmében oly módon járunk el, hogy az optikailag aktív, jobbra vagy balraforgató, illetve racém vinkaminsavat szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, és emelt hőmérsékleten valamely a szerves oldószerben gyakorlatilag oldhatatlan oxidálószerrel, így például ezüstkarbonáttal, ezüstoxiddal, mangándioxiddal reagáltatjuk. A reakciót 80—200 C°, előnyösen 110—160 C° között az alkalmazott reakcióhőmérséklet függvényében 10 perctől 20 óráig, előnyösen 1—3 óra alatt folytatjuk le. Az oxidáció lejátszódása után az oxidálószert eltávolítjuk, és az így kapott reakcióelegyből a terméket szárazrapárlással vagy részleges bepárlással izoláljuk, adott esetben átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljáráshoz oldószerként aromás szénhidrogént, például toluolt, xilolt, benzolt stb., oldószerelegyként például toluol és xilol vagy benzol és toluol elegyét használhatjuk, és az oxidálószert hordozóra felvitt formában, mint a Celitre lecsapott ezüstkarbonát, alkalmazhatjuk, továbbá az oxidációt előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük. A találmány egyik változata szerint kiindulási anyagként a természetben is előforduló jobbraforgató vinkamint használunk, melyet önmagában ismert módon balraforgató vinkaminsawá alakítunk át és azt a fentiekben leírt eljárással balraforgató eburnamoninná (vinkamonná) alakítjuk át. Eljárhatunk úgy is, hogy a vinkamin szintézise során rtyert racém vinkaminból indulunk ki és ennek hidrolízisével nyert racém vinkaminsavat alakítjuk racém eburnamoninná. További változat szerint a racém vinkamin rezolválása során nyert balraforgató vinkaminból indulunk ki, és az ennek hirdolízisével nyert jobbraforgató vinkaminsavat oxidáljuk a természetben is előforduló jobbraforgató eburnamoninná. A találmányunk szerinti eljárás előnyei: — lehetővé vált az optikailag aktív jobbraforgató és balraforgató, valamint a racém eburnamonin iparilag egyszerűen kivitelezhető, jó hozammal történő előállítása, — az optikailag aktív jobbra vagy balraforgató eburnamonint nagy tisztaságban a szennyező anyagoktól és sztereoizomerektől mentesen nyerjük, •— kristályosítással kromatográfiásan egységes, éles olvadáspontú termékhez jutunk. A találmányunk szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példákkal szemléltetjük: /. példtt Racém eburnamonin a) 2,0 g racém-vinkamint 10 ml 95%-os etanolban ..oldunk, majd az oldatot 0,5 g nátriumhidroxid jelenlétében 1 órán át forraljuk, A homogén oWatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját híg ecetsavval 7-re állítjuk be és a kivált racém-vinkaminsavat leszűrjük, vízzel majd acetonnal mossuk. > 5 Kitermelés: 1,8 g, az elméletinek 94%-a. Op.:252C°. b) 1,0 g racém-vinkaminsavat 40 ml vízmentes xilolban oldunk, majd 0,5 g Celitre lecsapott 0,5 g ezüstkarbonát jelenlétében nitrogén atmoszférában állandó 10 keverés közben 1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szurletet 5%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat 4 ml metanollal kezeljük, a kivált kristályokat szűrjük, metanol-15 lal mossuk. 0,63 g racém ebumamonint nyerünk, amely az elméletinek 73%-a. Op.: 201—202 C°. c) 1 g racém vinkaminsavat 200 ml xilolban oldunk, majd 2,5 g Celitre lecsapott 2,5 g mangándioxid jelen-20 létében nitrogén atmoszférában állandó keverés közben 1,5—2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet 2 x 25 ml 1,5%-os kénsavoldattal kirázzuk. A kénsavas fázisokat egyesítjük, ezt követően ammóniás vízzel az oldat pH értékét 9-re ál-25 lítjuk, majd a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 0,8 g racém ebumamonint kapunk, amely az elméletinek 92,2%-a. Op.: 201—202 C°. 2. példa Jobbraforgató eburnamonin 35 a) 8,0 g balraforgató vinkamint (Op.: 215—216 C°) 40 ml 95%-os etanolban oldunk, majd 1,76 nátriumhidroxid jelenlétében 1 órán át forraljuk. A továbbiakban az l/a példa szerint járunk el és 7,05 g jobbraforgató vinkaminsavat kapunk, mely az elméletinek 92%-a. 40 [<X]D = +29° (c = l; 0,1 n nátriumhidroxid oldatban). Op.: 255—258 C°. b) 7,00 g jobbraforgató vinkaminsav 280 ml vízmentes xilolos szuszpenzióját 7,0 g Celitre lecsapott 7,0 g 45 ezüstkarbonát jelenlétében 2 órán át forraljuk. Szűrés után az oldószert 3 x 30 ml 5%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, rriajd vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt 5,6 g terméket 20 ml etanollal kezeljük és 5,1 g jobbraforgató 50 ebumamonint kapunk, amely az elméletinek 85%-a. [a]« = + 93,5° (c

= 1, kloroformban). Op.: 174 C°. c) Az \jc példában leírt módon eljárva a jobbraforgató vinkaminsavból 91,5%-os kitermeléssel, jobbra-55 forgató ebumamonint kapunk. [a

]g> = +93,5° (c = 1, kloroformban). Op.: 173—174 C°. 60 3. példa Balraforgató eburnamonin fí) 1*0 g jobbraforgató vinkamint 5 ml 95%-os etanolban oldunk, majd 0,22 g nátriumhidroxid jelenlété-65 ben forraljuk, A továbbiakban az l/a példában leírt 2