166474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamin típúsú, új alkaloid-származékok és sóik előállítására
3 166474 4 1. sz. táblázat LDS o Vérnyomás csökkeAnyag jnállás kenés Anyag LDS o Vérnyomás csökkeÁramlás fokozódás Érell csök jnállás kenés nés nés i.v. i.a. i.V. i.a. Vinkamin 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 14-karboxi-15-metoxi-eburnan 2,7 0,8 0,6 0,5 0,8 0,6 14,15-hidroxi-14-metoxikarbonil-eburnan-tartarát 0,7 1,2 0,3 1,0 0,4 1,1 ben a kapott sóból a bázist ismert módon felszabadítjuk és kívánt esetben más sóvá alakítjuk. Azoknál az I általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében Rx hidrogénatomot jelent, az R 2 csoport (3-térállású; azoknál a vegyületeknél, amelyek képletében Rj hidroxilcsoportot jelent, R2 «-térállású. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbiakban világítjuk meg: Az a) eljárásváltozat szerint az apovinkamint valamely oldószerben, célszerűen alkoholban oldjuk és forralás közben valamely alkálifém-alkoholát oldatot csepegtetünk az elegyhez. A reakció előrehaladását rétegkromatográfiás módszerrel kísérjük és a forralást mindaddig folytatjuk, amíg az apovinkaminra jellemző folt el nem tűnik, ezután a forralást abbahagyjuk. Az oldatot lehűtjük és pH értékét valamely erős savval, célszerűen tömény sósavval 7,0-re állítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a száraz maradékot klórozott szénhidrogénben, célszerűen metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot megszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot etanolban oldjuk és kristályosítjuk. A találmány szerinti b) eljárásváltozat szerint oly módon járunk el, hogy az apovinkamint hangyasav és aceton elegyében oldjuk, 0 C°-ra hűtjük, és alkálifém-permanganát vizes oldatát adjuk hozzá, a reakciót 5 percen át, keverés közben folytatjuk, ezt követően valamely redukálószerrel, célszerűen alkálifém-hidrogénszulfittal a reakciót megszakítjuk. Az így kapott oldat pH -értékét 8-ra állítjuk és az alkaloid-bázist az oldatból klórozott szénhidrogénnel, célszerűen metilén-kloriddal kirázzuk. A szárított metilén-kloridos oldatot szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot sóképzésre alkalmas oldószerben, célszerűen alkoholban oldjuk, majd valamely szervetlen, vagy szerves savval, célszerűen borkősavval, vagy kvaterner-só képzésre alkalmas vegyülettel gyógyászatilag használható savaddíciós-sóvá vagy kvaterner-sóvá alakítjuk, ezt követően az oldatból kikristályosítjuk. A találmány szerint előállított farmakológiailag hatékony vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk. Az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák és az ilyen készítmények enterális, parenterális vagy lokális adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyagok pl. a víz, alkohol, zselatin, propilénglikol, növényi olajok, koleszterin, keményítő, tejcukor, talkum, gumi magné-5 ziumsztearát vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A készítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő komponenseket, az ozmo-10 tikus nyomás megváltoztatására sókat vagy puffereket, valamint egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat, például rezerpint, kombinált hatás elérése céljából. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történik. Injekciós készítmény előállítására a 15 fentiek szerint előállított hatóanyag savaddíciós vagy kvaterner sóját pirogénmentes fiziológiás konyhasóoldatban vagy kétszer desztillált vízben oldjuk fel, adott esetben sterilizáljuk, majd steril körülmények között ampullákba töltjük. 20 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat 0,25 mm vastagságú kovasavgél lemezen végeztük, és kifejlesztőszerként etilacetát:ecetsav: piridin: víz 60:6:20:11 arányú elegyét használtuk. 1. példa 14-Karboxi-15-metoxi-eburnan 30 100 ml vízmentes metilalkoholban 0,14 g (0,006 mól) fémnátriumot feloldunk. A keletkező nátrium-metilátot tartalmazó metanolban 1 g (0,0029 mól) apovinkamint oldunk fel és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával hat órán keresztül forraljuk. Vékonyréteg-35 kromatográfiás vizsgálat szerint az apovinkamin foltja fokozatosan eltűnik és a rétegen új folt jelenik meg. Amennyiben az átalakulás nem teljes, további 0,014 g (0,0006 mól) fémnátriumból és 20 ml vízmentes metanolból készített nátrium-metilát oldatot adunk hozzá 40 és újból egy órán át forraljuk a reakciókeveréket. Az oldatot 20 C°-ra hűtjük le és pH értékét tömény sósavval 7,0-ra állítjuk be. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 50 ml metilénkloridban oldjuk és 0—2 C°-on négy-öt órán át 45 állni hagyjuk. Az oldatból kivált nátriumklorid kristályokat szűrjük, az oldatot szárazra pároljuk, a száraz maradékot 20 ml vízmentes etanolban feloldjuk és 0—2 C°-on az anyagot kristályosítjuk. 50 Kitermelés: 0,78 g (78%) 14-karboxi-l5-metoxi-eburnan. Vékonyrétegkromatográfiásan egységes termék. Olvadáspontja: 264 C°. Elemzési adatok: 55 számított %: C 71,16, H 7,39, H 7,90, OCHs 8,78; talált %: C 71,50, H 7,23, N 7,90, OCH3 8,92. 2. példa 60 14,15-Hidroxi-14-metoxikarbonil-eburnan-tartarát (15-hidroxi-vinkamin) 1 g (0,0029 mól) apovinkamint 200 ml aceton és 1,3 ml tömény hangyasav elegyében feloldunk. Az ol-65 datot 0 C°-ra hűtjük és keverés közben 50 ml desztillált 2
