166474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamin típúsú, új alkaloid-származékok és sóik előállítására
SZABADALMI 166474 IVLACr i AK NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY jßk-Bejelentés napja: 1971. XI. 3. (Rí—455) Nemzetközi osztályozás: C 07 d £7/06 ^Hr Közzététel napja: 1974. VIII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1976. VI. 30. Feltalálók: Lőrincz Csaba oki. gyógyszerész, oki. gyógyszervegyész szakmérnök 30% Dr. Kárpáti Egon orvos 25% Dr. Szporny László orvos 15% Szász Kálmán oki. gyógyszerész oki. fiziko-kémikus 15% Dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök 15% Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.. Budapest Eljárás eburnamin típusú, új alkaloid-származékok és sóik előállítására i A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, eburnamin típusú, új alkaloid-származékok, savaddíciós és kvaterner sóik előállítására. Ebben a képletben Rx hidrogénatomot, R 2 karboxilcsoportot és R 3 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy Rx hidroxilcsopor- 5 tot, R2 metoxikarbonil-csoportot és R 3 hidroxilcsoportot jelent. Ismeretes, hogy az eburnamin típusú alkaloidok, például a vinkamin és származékai vérnyomáscsökkentő és agyi értágító hatásúak [Szporny L., Szász K.: Arch. 10 Exp. Path. Pharmacol. 236, 296 (1957), 160.367 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás]. Azt találtuk, hogy az I általános képletű eburnamin típusú alkaloid-származékok és sóik értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, elsősorban agyi értágító 15 hatásuk jelentős^ A találmány tárgyát képező új vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 14-karboxi-15-metoxi-eburnan és 14,15-hidroxi-14-metoxikarbonil-eburnan. 20 A találmány szerinti vegyületek agyi értágító hatását és egyéb farmakológiai jellemzőit a gyógyászatban eredményesen alkalmazott vinkaminhoz viszonyítottuk. A relatív értékeket az 1. számú táblázatban Összegeztük. 25 Az 50%-ban halált okozó adagot (LD5o ) fehér egereken állapítottuk meg intravénás adagolás mellett [Miller L. C, Tainter M. L.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261 (1944)]. A táblázatban az LD50 értékek vinkaminra vonatkoztatott viszonyszámait tüntettük 30 fel, tehát a nagyobb számértékek a kedvezőbb toxicitást jelentik. . A vérnyomás és az agyi véráramlás vizsgálatához 4 mg/kg anyagot adtunk intravénásán (i.v.) és 1 mg/állat mennyiséget intraarteriálisan (i.a.). A vizsgálatokat kutyán végeztük. Az agyi keringésre gyakorolt hatásnál az áramlást (artéria carotis interna) és érellenállást regisztráltuk, illetve számoltuk i.v. és i.a. adagolás mellett. A táblázatban feltüntetett viszonyszámokból a nagyobbak a nagyobb csökkenést, illetve nagyobb fokozódást jelentik. Összegezve megállapítható, hogy a vegyületek agyi áramlást fokozó hatása mellett, azok toxicitása kedvező, így például a 14-karboxi-15-metoxi-eburnan mintegy háromszor kedvezőbbnek bizonyul a vinkaminhoz viszonyítva. Az I általános képletű új, gyógyászatilag hatásos alkaloid-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy apovinkamint a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rx hidrogénatomot, R 2 karboxilcsoportot és R3 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, alkálifém-alkoholáttal vagy b) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyek képletében Rj hidroxilcsoportot, R2 metoxikarbonil-csoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent, alkálifém-permanganáttal reagáltatunk, majd a jkapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós vagy kvaterner sóvá alakítjuk, kívánt eset-1
