166467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-helyettesített fenil (-aszim-triazin-3,5)2H,4H-dionok, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
17 166467 18 A kitermelés 388 mg (az elméleti hozam 80%-a). O.p.: 110 C°, a legkisebb hatásos koncentráció 0,0001%. Hasonló módszerrel még az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-[3-metil-4-(a-hidroxi-4-klór-benzil)-fenil]-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dion; o.p.: 100 C°; legkisebb hatásos koncentráció^ 0,00075%; 2-[3-metil-4-(a-hidroxi-benzil)-fenil]-aszim-triazin-3,5(2 H, 4H)-dion; o.p.: 149—152 C°; legkisebb hatásos koncentráció =0,003%. Az alább felsorolt Ic általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyag megválasztásával ugyanezzel a módszerrel állíthatjuk elő: R2 R 3 R 5 R 6 Y V O.p. H CH3 H H 2—Cl 4—Cl 138—140 C° H Cl H H 2—Cl 4—Cl 215 C° 10, példa Az 1-—9. példákban említett 2-fenil-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dionok alkálifém- és alkáliföldfém sóit oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet valamely alkálifém (nátrium, lítium, kálium) vagy valamely alkáliföldfém (kalcium, bárium, stroncium, magnézium) hidroxidjának egyenértéksúlynyi mennyiségét tartalmazó vizes vagy vizes alkoholos oldatban oldjuk, majd a sót az így kapott oldatból fagyasztva-szárítással különítjük el. Ha R3 és R 5 metil-csoport, R 4 pedig p-klórfeniltio-csoport, o.p.: 255—260 C°. 11. példa A 2-(3,4-diklór-fenil)-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dion kokcidiosztatikus aktivitását a következőképpen igazoltuk: 5—10 napos, a csíkos keresztezett hegyi Barred Rock Cross törzshöz tartozó fiatal kakasokból álló baromfi csoportokat olyan napi alaptakarmányadaggal etettünk, amely a vizsgált vegyületet különböző koncentrációkban tartalmazta. Az alábbi összetételű és a kereskedelmi forgalomban beszerezhető csirke tápszer (a Ralston Purina Co., St. Louis, Missouri cég által forgalomba hozott Purina Commercial Chick Starter elnevezésű készítmény) alapadag tetszés szerinti módon adható a csirkéknek 24 órával a fertőzést megelőzően és ezt követően folyamatosan a teszt tartama alatt. Az alapadag összetétele nyers protein, legalább 18,0%; nyers zsiradék, legalább 3,0%; nyers szálas anyag, legfeljebb 6,0%; ásványi adalék, legfeljebb 3,5%, amelyeket az alábbi összetevők szolgáltattak: Hús és csontliszt, halliszt, szójapogácsa, őrölt árpa, őrölt zab, őrölt kukorica, dehidratált lucernaliszt, búzadara, B12 -vitamin adalék, etoxiquin (tartósítószer), butilezett hidroxianizollal tartósított állati zsiradék, kolinklorid, niacin, A-vitamin adalék, riboflavin adalék, kalcium pantotenát, D-aktivált állati szterin, E-vitamin adalék, menadion-nátriumbiszulfit* (K-vitamin forrás), kalciumkarbonát, kis fluor-tartalmú foszforit, jódtar-5 talmú só, mangánszulfát, mangánoxid, rézszulfát, cinkoxid. A gyógyszeradagolás megkezdése után 24 órával a csirkéket perorálisan beoltottuk 200 000 spórás kokcidiummal (Eimeria tenella) és csoportonként meghatá-10 roztuk az egyes baromfik átlagsúlyát. Emellett egy tíz csirkéből álló csoportot olyan alapadaggal etettünk, amely a vizsgált vegyületből nagyobb mennyiséget tartalmazott (fertőzött, kezeletlen kontroll állatok). Egy további tíz egyedből álló csoport a nem fertőzött, ke-15 zeletlen kontroll állatok szerepét töltötte be. A csirkéket a fertőzést követő ötödik és hatodik napon vizsgáltuk meg a vérzés jeleire. A fertőzés utáni nyolcadik napon csoportonként meghatároztuk a csirkék átlagsúlyát, boncoltuk az elhullott állatokat, makroszkóposán 20 vizsgáltuk a vakbelet és kórtani mutatót (a fertőzés átlagos mértéke) határoztunk meg. A fertőzés utáni ötödik napot megelőzően elhullott csirkéket toxikus okokból elpusztult állatoknak tekintettük. Azokat az elhullásokat viszont, amelyek a fertőzés után öt nappal vagy 25 ezután következtek be, a betegség okozta elhullásokként értékeltük. A vizsgált vegyület hatékonyságát az elhullás megelőzése, valamint a kezelt csoportok és a kezeletlen fertőzött kontroll állatok kórtani mutatóinak összehasonlítása alapján értékeltük. A patológiás 30 folyamat boncolásnál megállapított mértékét átlagos mértékként fejeztük ki a következő értékskála alapján: 0 = cekális károsodás nincs; 1 = enyhe károsodás; 2 = mérsékelt károsodások; 3 = súlyos károsodások; 4= halál. 35 A vizsgált vegyület azon koncentrációját a takarmányban, amely a nem fertőzött, kezeletlen kontroll állatokhoz képest normális súlygyarapodást, a fertőzött, kezeletlen kontroll állatokhoz képest pedig normális kórtani lefolyást biztosít és amelyet legkisebb hatá-40 sos koncentrációnak nevezünk, 0,006%-nak találtuk. Hasonló módon határoztuk meg az 1—10. példákban említett találmány szerinti vegyületek kokcidiosztatikus aktivitását is. 12. példa A 2-(3,4-diklór-fenil)-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dionból különböző mennyiségeket keverünk be alaposan 50 a takarmányozási szempontból kiegyensúlyozott alábbi összetételű táplálékba,úgy,hogy a hatóanyagot0,0015%, 0,001%, 0,0025%, 0,005%, 0,01%, 0,025%, 0,05% és 0,1% koncentrációkban tartalmazó gyógyászati hatású takarmányokat kapjunk. Százalék Őrölt kukorica 51,28 Szójaolaj pogácsa 38,15 Csíraolaj 6,10 Kalciumkarbonát 1,20 Dikalciumfoszfát 1,35 Só 0,61 65 * Menadion-nátriumbiszulfit =2-metil-l,4-naftakinon-nátriumbiszulflit 9
