166455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo [4,5-B] piridinek előállítására

5 sítőanyagot (például szacharózt vagy szacharint) adhatunk. Az olajos szuszpenziók előállítása során a hatóanyagot növényi olajban, például arachisolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban, vagy ásványi olajban, például folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszereket, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetilalkoholt, továbbá édesítő és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Az olajos szuszpenziókhoz konzerválószerként antioxidánsokat, például aszkorbinsavat adhatunk. A vízzel elegyítve szuszpenziót képező diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagon kívül diszpergáló vagy nedvesítő szereket, szuszpendálószereket és egy vagy több konzerválószert tartalmazhatnak. Diszpergáló vagy nedvesítő anyagként a korábban felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. A diszpergáló porok vagy granulátumok egyéb segédanyagokat, például édesítő-, ízesítő- vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerint olaj-a-vízben típusú emulziós készítményeket is előállíthatunk. E készítmények olajos fázisa például növényi olaj, így olívaolaj vagy arachisolaj vagy ásványi olaj, így folyékony paraffin, vagy a felsorolt olajok elegye lehet. A készítmények előállításához emulgeálószerként természetes gumikat, például akáciagumit vagy tragantot, természetes foszfatidokat, például szójabab-lecitint, zsírsavak hexitanhidridekkel képezett teljes vagy részleges észtereit, .például szorbit-mono-oleátot, vagy az említett részleges észterek etilénoxiddal képezett kondenzációs termékeit, például polioxietilén-szorbitán-mono-oleátot használhatunk fel. Az emulziók édesítő- és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A szirupok és elixírek előállításához édesítőszereket, például glicerint, szorbitot vagy szacharózt használhatunk fel. Ezek a készítmények lágyítószereket, konzerválószereket, ízesítőszereket és színezékeket is tartalmazhatnak. A találmány szerint továbbá steril injektálható készítményeket, például steril vizes vagy olajos szuszpenziókat is előállíthatunk. Ezeket a szuszpenziókat önmagában ismert módon, például a korábban már felsorolt diszpergáló- és nedvesítőszerek felhasználásával állítjuk elő. A steril injekciós készítmények nem-toxikus, parenterálisan beadható hígító- vagy oldószerrel, például 1,3-bután-diollal készített oldatok vagy szuszpenziók is lehetnek. Az injekciós készítmények előállításához hordozóanyagként, illetve oldószerként például vizet, Ringer-oldatot és izotóniás nátriumklorid-oldatot használhatunk fel, azonban steril stabilizált olajokat (így szintetikus mono- vagy diglicerideket) is alkalmazhatunk. Hordozóanyagként továbbá zsírsavakat, például olajsavat is használhatunk. A hatóanyagokat rektálisan beadható kúpokká is alakíthatjuk. A kúpok előállítása során a hatóanyagot szobahőmérsékleten szilárd, a végbél hőmérsékletén azonban folyékony, irritáló hatással nem rendelkező hordozóanyaggal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal keverjük össze. A kúpok a végbélben megolvadnak, és így a hatóanyag szabaddá válik. Helyi felhasználásra krémeket, kenőcsöket, zseléket, oldatokat vagy szuszpenziókat állíthatunk elő. A hatóanyagokat általában napi 0,5—140 mg/testsúly kg-os dózisban (azaz napi 25—7000 mg-os dózisban) adagoljuk. Gyulladás kezelésére például napi 6 0,1—50 mg/testsúly kg (azaz napi 5 mg—3,5 g) hatóanyagot használhatunk fel; a hatóanyag ebben a dózisban fájdalom- és lázcsillapító hatást is kifejt. Különösen jó eredményeket érhetünk el körülbelül 1—15 mg/test-5 súly kg-os napi dózis alkalmazásával (= betegenként napi 50 mg—1 g hatóanyag adagolásával). A hatóanyagot a hordozóanyaggal elegyítve dózisegységekké alakíthatjuk. A dózisegységek hatóanyagtartalma a gyógyszerformától és a kezelendő egyedtől 10 függően változik. Az emberek orális kezelésére alkalmas dózisegységek rendszerint 5 mg—5 g hatóanyagot és a készítmény összsúlyára vonatkoztatva körülbelül 5—95 súly% hordozóanyagot tartalmaznak. A dózisegységek előnyösen körülbelül 25—500 mg hatóanyagot 15 tartalmazhatnak. Nyilvánvaló, hogy az egyes esetekben ténylegesen felhasználaható hatóanyagmennyiség az adott vegyület aktivitásától, a beteg korától, testsúlyától, nemétől, étrendjétől és általános egészségi állapotától, az adago-20 lás idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációktól és a kezelendő rendellenesség súlyossági fokától függően változik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 25 amino-hidroxi-pirídineket — ahol R1

jelentése a fenti — (III) általános képletű vegyületekkel — ahol Z hidroxil-csoportot, halogénatomot vagy R3—COO— csoportot jelent, és R3

az R csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti a cianofenil-csoportok kivételé-30 vei — kondenzáljuk, majd kívánt esetben az R helyén brómfenil-csoportot tartalmazó termékeket a megfelelő, R helyén cianofenil-csoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk. A kondenzációt az (A) reakcióvázlaton ismertetjük. 35 A kondenzálószertől és bizonyos mértékig a felhasznált amino-hidroxi-piridin-vegyülettől függően a reakció egy lépésben vagy két lépésben zajlik le. A kétlépéses reakció első lépésében amid képződik, amely a következő lépésben oxazolo-gyűrű kialakítása közben gyűrűt 40 zár. Sok esetben előnyösen úgy járunk el, hogy a közbenső amid-vegyületet elkülönítjük, és a gyűrűzárást külön lépésben végezzük. A kondenzációhoz reagensként rendszerint savanhidrideket használunk fel. A kondenzációt adott esetben 45 kondenzálószer, például polifoszforsav vagy polifoszforsavészter jelenlétében végezzük. Mindkét esetben a (II) általános képletű vegyülethez 1—3 mólekvivalens polifoszforsavat vagy polifoszforsav-észtert adunk, az elegyet 5—30 percig forraljuk, majd lehűtjük, 50 a polifoszforsav vagy polifoszforsav-anhidrid fölöslegét elbontjuk, és a terméket ismert módon elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket az amid közbenső terméken keresztül is előállíthatjuk. Ebben az esetben a reakció első lépésében a (II) általános képletű 55 vegyületeket savmegkötőszer jelenlétében savhalogeniddel reagáltatjuk. A reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Savmegkötőszerként az N-acilezésben általánosan alkalmazott vegyületeket használhatjuk fel, előnyösen szerves bázisokat, például piri-60 dint, trietilamint vagy más bázist alkalmazhatunk. A szerves bázis az oldószer szerepét is betöltheti, a reakcióközegként egyéb közömbös szerves oldószereket, például dimetilformamidot; benzolt, dioxánt, etilénglikol-dimetilétert, dietilénglikol-dimetilétert vagy ha-65 sonló vegyületeket is felhasználhatunk. A kapott amid-