166453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált -CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált -Penam-3-karbonsav-származékok előállítására

7 166453 8 pároljuk, amikor 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsavat kapunk; amit etilacetátból átkristályosítva tisztítunk tovább. 6. Előállítás 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsav-trimetilszililészter 0,5 g 3-karbamoil-oximetil-7-amino-decefalosporánsavat, 2 ml hexametildiszilazánt és 8 ml kloroformot egy éjjelen át nedvességtől védve, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forralunk. Ezt követően az oldószert és a hexametildiszilazánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradék 3-karbamoil-oximetil-7--amino-decefalosporánsav-trimetilszilil-észter. 7. Előállítás 7-benzilidénamino-3-karbamoiloxi-metil-decefalosporánsav A) 7-amino-3-karbamoil-oximetil-decefalosporánsav-benzhidril-észter. 272 mg 7-amino-3-karbamoil-oximetil-decefalosporánsavat 25 °C-on 5 percig 7 ml dioxánnal és 170 mg p-toluolszulfonsav H2

0-val elkeverünk. Ezt követően 2 ml metanolt adunk hozzá, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd kétszer dioxánt adunk az elegyhez, mindkétszer vákuumban elűzve a dioxánt. Ezt követően 8 ml dioxánt és 190mg difenildiazometánt adunk az elegyhez. Miután a nitrogénfejlődés befejeződött, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 10 ml metilénkloriddal és 10 ml vízzel elkeverjük; a 10 ml vízben elegendő dikálium-hidrogén-foszfát van feloldva ahhoz, hogy az elegy pH-ját 8-ra állítsuk be. A fázisokat elválasztjuk és a vizes részt kétszer diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepárorjuk, amikor is olajos kristályokat kapunk. Éterrel mosva 150 mg (35%) száraz, szilárd terméket kapunk, o.p.: 110—115 °C-. A termék 7-amino-3-karbamoiloxi-metil-decefalosporánsav-benzhidril-észtere. Fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 3-metil-7-amino-decefalosporánsav, valamint a 3-klór-metil-7-amino-decefalosporánsav és a 7-amino-cefalosporánsav benzhidril vagy egyéb észtereit. B) 7-(benzilidénamino)-3-karbamoiloximetil-decefalosporánsavbenzhidril-észtere. 439 mg A) lépésben előállított 7-amino-3-karbamoiloximetil-decefalosporánsav-benzhidril-észtert 50 ml benzolban 106 mg benzaldehiddel egy óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt elűzzük, ily módon 527 mg terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. A termék 7-(benzilidénamino)-3-karbamoiloxi-metil-decefalosporánsav-benzhidril-észter. Az A) lépésben előállított többi észtert szintén felhasználhatjuk az imino-származék előállítására. 1. példa 3-karbamoiloximetil-7-benzilidénamino-7-metoxi-decefalosporánsav-benzhidril-észter A) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-bróm-7-benzilidénamino-decefalosporánsav-benzhidril-észter. 527 mg 7-(benzilidénamino)-3-karbamoiloximetil-de cefalosporánsav-benzhidril-észtert oldunk fel 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. — 78 °C hőmérsékleten nitrogén-gáz alatt 0,435 ml fenil-lítiumot (2,3 mól) adunk 5 hozzá. A reakcióelegyet — 78 °C-on 5 percig keverjük. 0,2 g N-brómszukcinimidet tartalmazó 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk kozzá. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 0 °C-ra emelkedni. Csökkentett nyomás alatt az oldószert elűzzük, 10 a maradékot 30 ml metilénkloriddal felvesszük, 7 pH-jú foszfát puffer-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és 12 ml térfogatra betöményítjük. A 3-karbamoiloximetil-7-bróm-benzilidénamino-decefalosporánsav-benzhidril-észtert a következő lépésben használjuk fel. 15 B) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-benzilidénamino-7--metoxi-decefalosporánsav-benzhidril-észter. 0,200 g ezüstoxidot szuszpendálunk 20 ml metanolban . Az A) lépésben nyert 7-bróm-7-benzilidénamino-20 származékot 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk az ezüstoxid-szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük. Az ezüstsót kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot benzollal felvesszük és 7 pH-jú foszfát puffer-oldattal kétszer mossuk, majd szárítjuk 25 és bepárolva, olaj formájában, 3-karbamoiloximetil-7-benzilidénamino-7-metoxi-decefalosporánsav-benzhidril észterét kapjuk. Hozam: mintegy 20%. 30 2. példa 3-karbamoiloximetil-7-benzilidénamino-7-azido-decefalosporánsav-benzhidril-észter Az 1. példában előállított 3-karbamoiloximetil-7-35 -bróm-7-benzilidénamino-decefalosporánsav-benzhidril oldatához 0,08 ml hidrogénazid oldatot 4 ml tetrahidrofuránban oldott 0,3 ml trietilamint adunk. 10 percig tartó keverés után a reakcióelegyet a fentiek szerint dolgozzuk fel. Kromatografálva 3-karbamoiloximetil-7-40 -benzilidénamino-7-azido-decefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. Hidrogéncianidot vagy hidrogénkloridot használva a hidrogénazid helyett, 3-karbamoiloximetil-7-benzilidénamino-7-ciáno-decefalosporánsav-benzhidril-észtert és 3-karbamoiloximetil-7-benzilidénamino-7-45 -klór-decefalosporánsav-benzhidril-észtert kapunk. 3. példa 50 3-karbamoiloximetil-7- (2-tienilacetamido) -7--metoxi-decefalosporánsav-benzhidril-észter 50 mg 3-karbamoiloximetil-7-benzilidénarmno-7-metoxi-decefalosporánsav-benzhidril-észtert oldunk fel 0 °C-on 4 ml metilénkloridban, majd 0,08 ml tienilacetilklori-55 dot adunk hozzá. Ehhez adunk 0,4 ml 1% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt, majd az elegyet további 2 percig 0 °C-on keverjük. 30 percen keresztül 0,2 ml piridint csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 pH-jú, majd 7 pH-jú puffer-oldattal mossuk, vízmentesítjük, 60 bepároljuk, amikor a célvegyületet megkapjuk. A tisztításhoz vékonyréteg kromatográfiai alkalmazunk (szilikagélen 2% metanol/kloroform eleggyel eluálva) ily módon 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienil-acetamido)-7--metoxi-decefalosporánsav-benzhidril-észtert kapunk. 65 Hozam: 10—15%. MMR spektrum (CDC13); 3,4(7— 4-