166453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált -CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált -Penam-3-karbonsav-származékok előállítására

9 166453 10 OCH3

);

5,3(C6

—H); 5 ,l(dublett: C4—H); 6,3(dublett: C2

—H

olefin proton) 7,5(7-amidin NH). 4. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7- (2-tienil-acetamido) --decefalosporánsav 300 mg 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-decefalosporánsav-benzhidril-észter 0,5 ml anizolban oldunk, majd 2,5 ml trifluorecetsawal 10 °C-on 15 percig reagáltatjuk. Az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, anizollal kétszer mossuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és 5% nátriumhidrogénkarbonáttal extraháljuk. A vizes oldatot 5% foszforsavval 1,8-as pH-értékre állítjuk, és etilacetáttal extrahálkuk. A szerves oldatot vízmentesítjük, majd bepároljuk, amikor tiszta 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsavat kapunk. O. p.: 165—167 °C. Az ultraibolya és az NMR-spektrum vizsgálatok adatai a szerkezetet alátámasztják. 5. példa 7. példa 3~metil-7<x.-metöxi-7-benzilidénamino-decefalösporánsav-benzhidril-észter 0,234 g 3-metil-7-benzilidénamino-decefalosporánsav-benzhidril-észtert 6 ml tetrahidrofuránban oldunk nitrogéngáz alatt. Az oldatot — 78 °C-ra hűtjük és 0,310 ml fenil-lítium (2,3 mól) benzol-dietiléter oldatát adjuk fél perc alatt cseppenként az elegyhez. Az elegyet egy percig keverjük, majd 0,132 g N-bróm-szukcinimid 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet —78 °C-on 2 percig keverjük, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. Az oldószert melegítés nélkül bepároljuk, amíg a térfogat 3 ml marad. A maradékot 25 ml metilénkloriddal felvesszük, pH 7-es pufferral kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd 5 ml-re bepároljuk és a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 0,250 g ezüstoxidot szuszpendálunk 10 ml metanolban, majd a fenti brómozott Schiff-bázist tartalmazó 5 ml metilénklorid oldathoz adjuk 10 perc alatt. A reakcióelegyet további 40 percig keverjük. Az ezüstsót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, 7 pH-jú puffer-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, ily módon 0,142 g 3-metil-7oc-metoxi-7-benzilidénamino-decefalosporánsav-benzhidril-észtert kapunk, vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk. Infravörös spektrum: 5,65JJL (ß-laktam), 5,79[A (észter); 6,lji.(C=N). NMR-spektrum (T) : 1,30, s (C = N); 3,03 s [(C6

H

5

)

2

Gff]; 4,90 s(C

6

H); 6,39, s (OCH

3

); 6,79, s (C2

H);

7,9 s (C3CH3). O (C6

H

5

Cff

2

—C); 6,53, s (OCH3); 6,91, s (C

2

H); 7,83, s II O (C3-CH3). A 4. példa szerint eltávolítva a benzhidril-védőcsoportot, megkapjuk a szabad savat. 9. példa 6-bróm-6-benzilidénamino-penicillánsav-benzil-észter A) 6-benzilidénamino-penicillánsav-benzil-észter•. 3 g 6-amino-penicillánsav-benzil-észtert (0,01 mól/ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7- (2-tienil-acetamido) --decefalosporánsav-nátriumsó A 4. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a pH-értékét híg nátriumhidroxiddal 8-as értékre állítjuk, majd csökkentett nyomás alatt az oldószert betöményítjük. Ily módon 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsót kapunk. 6. példa 3-metil-7-benzilidénamino-decefalosporánsav-benzhidril-észter 0,687 g 3-metil-7-amino-decefalosporánsav-benzhidril-észtert 50 ml benzolban oldunk. 0,250 g benzaldehidet adunk hozzá, az elegyet fél-egy óra hosszat magnéziumszulfáttal állni hagyjuk; a magnéziumszulfátot leszűrjük, a szürletet betöményítjük, A maradék olajat petroléterrel elkeverjük, majd a petrolétert elűzzük. A maradékot kevés éterrel felvesszük, majd bepároljuk, ily módon 0,865 g 3-metil-7-benzlidénamino-decefalosporánsav-benzhidril-észtert kapunk. Az infravörös és az NMR-spektrum az alábbi szerkezetet támasztja alá. Infravörös spektrum: 5,62jx (ß-laktam), 5,79JA (észter), 6,ljji. (C=N); NMR-spektrum: (T); 1,36 d (C=N); 3,07 s (C6

H

S

)

2

CH—); 4,64, d (C

7

H); 4,86 d (C

8

H); 6,7 q (C2

H);

7,9 h, s (Q-CHa). 8. példa 25 3-metil-7<x.-metoxi-7-fenilacetamido-decefalosporánsav--benzhidril-észter 0,140 g 7a-metoxi-7-benzilidénamino-3-metil-decefalosporánsav-benzhidril-észtert 6 ml tetrahidrofuránban 30 oldunk fel, ehhez egy ml vizet, majd 0,025 g palládiumkloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt, szobahőmérsékleten távolítjuk el. A maradékot petroléterrel elkeverjük, majd az oldható részt elöntjük. 35 A maradékot 25 ml metilénkloriddal felvesszük, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, bepárolva 0,152 g maradékot kapunk. Ezt 4 ml metilénkloriddal felvesszük, 0 °C-ra lehűtjük, 0,142 g piridinnel, majd 0,042 ml fenilacetilkloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 per-40 cig keverjük, majd 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet metilénkloriddal hígítjuk, majd pH 2-es puffer-oldattal, ezt követően pH 7-es puffer-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük és elűzzük. Ilyen módon 0,210 g nyersterméket kapunk, 45 amelyből vékonyréteg kromatográfiával 0,057 g 7ocmetoxi-7-fenilacetamido-3-metil-decefalosporánsavbenzhidril-észter nyerhető ki. Infravörös spektrum: 3,02[A (NH); 5,65JJI (ß-laktam); 5,79[A (észter); 5,95JJ. (amid); 50 NMR-spektrum (T): 2,65 (aromás protonok); 3,13 s [—C—O—CH(C.HX]; 3,65 (N#); 5,0, s (C„H); 6,36 s 5