166451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékok előállítására
166451 //. készítmény 350 mg-os kapszulák előállítása Alkotórész 3-fenil-5-(4-piridil)-l,2,4-triazol laktóz talkum Mennyiség (mg) 250 93 7 Folyékony szuszpenzió ///. készítmény Alkotórész Mennyiség (g/l) Veegum H. V. 3,0 Víz 150,0 Metilparabén 1,0 l-metil-3,5-di-(4-piridil)-l,2,4-triazol 50,0 Kaolin 10,0 ízesítő anyag 1.0 Glicerin, 9,5 g 1 literre 4 A veegumot élénk keverés közben vízben szuszpendáljuk, hozzáadjuk a metilparabént és éjszakán át állni hagyjuk, hogy a veegum hidratálását teljessé tegyük. Választó tölcsérben körülbelül 750 cm3 glicerinben szuszpendáljuk az l-metil-3,5-di-(4-piridil)-l,2,4-triazolt, hozzáadjuk a kaolint és homogénná keverjük. Ezután lassan hozzáadjuk a veegum és metilparabén vizes diszperzióját. Az ízesítő anyag hozzáadása után a keverést egy órán át folytatjuk, hogy az elegyet homogénná tegyük. Ezután a fennmaradó glicerinnel 1: 1 arányban kiegészítjük. Homogénná keverjük. Egy teáskanálnyi mennyiség 250 mg l-metil-3,5-di-(4-piridil)-l,2,4-triazolt tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek példáiként, amelyeket a fenti módon alakíthatunk gyógyászati készítménnyé, az alábbiakat nevezzük meg: 3,5-di-(2-piridil)-l,2,4-triazol, 5-(4-piridil)-3-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol, 3,5-di-(2-metil-4-piridil)-l,2,4-triazol, 5-(4-piridil)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-l,2,4-triazol, 3,5-di-(2,6-dimetil-4-piridil)-l,2,4-triazol, l-butiril-3,5-di-(4-piridil)-l,2,4-triazol, l-acetil-3,5-di-(4-piridil)-l,2,4-triazol, l-etil-3,5-di-(2-piridil)-l,2,4-triazol, l-karbamoil-3,5-di-(2-piridil)-l,2,4-triazol, 3,5-di-(4-piridil)-1,2,4-triazol, 3-fenil-5-(4-piridil-N-oxid)-l,2,4-triazol, 3,5-di-(4-piridil)-l,2,4-triazol-hidroklorid és 3-(2,4,6-trimetilfenil)-5-(2-metil-5-etil-4-piridil)-l,2,4--triazol-szulfát. A találmány értelmében az I és la általános képletű vegyületeket a csatolt rajz szerinti A) reakcióvázlaton 10 A laktózt, a talkumot és a 3-fenil-5-(4-piridil)-l,2,4--triazolt alkalmas keverő berendezésben jól összekeverjük és 2-es számú kapszulává kapszulázzuk, a kapszulák súlya 350 mg. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 szemléltetett reakciósorozattal állíthatjuk elő, ahol a képletekben Rv R 3 és R 5 a fenti jelentésű és W 1—5 szénatomos rövidszénláncú alkílcsoportot jelent. Amint a reakcióvázlatból látható, szubsztituált hidrazin-vegyületet, például nikotinoilhidrazint reagáltatunk megfelelő oldószerben valamely iminoészterrel. Mind alacsony forráspontú oldószereket, így metanolt, etanolt vagy nitrometánt, mind magasforráspontú oldószereket, így dekalint, xilolt vagy dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. Ha alacsony forráspontú oldószert használunk, a reakciótermék általában az acilamidrazon közbenső termék. A reakcióidő 3—20 óra, ha a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az oldószerek forrási hőmérséklete között van. AII vagy III általános képletű acilamidrazon közbenső terméket I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ha oldószer távollétében 125— 300 °C hőmérsékleten melegítjük 15 perc és 1 óra közötti ideig vagy pedig, ha magasabb forráspontú oldószerben az oldószer forrási hőmérsékletén vagy ahhoz közeleső hőmérsékleten melegítjük 1—20 órán keresztül. A végső, ciklizált terméket elkülönítjük és az irodalomból ismert módokon tisztítjuk. Ha magas forráspontú oldószert alkalmazunk, a reakciót célszerűen az oldószer forrási hőmérsékletén vagy ahhoz közeleső hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérséklettartomány 100—200 °C A reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettartománytól függ. A reakciót a közbenső termék elkülönítése nélkül hajtjuk végre és a végső, ciklizált terméket elkülönítjük és az irodalomból ismert módon tisztítjuk. Eljárhatunk úgy, hogy a terméket alkalmas oldószerből, így metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk. Amint a csatolt rajz szerinti reakcióegyenletből látható, ha Rx jelentése hidrogénatomtól eltérő, a hidrazin-vegyületet és az iminoésztert attól függően választjuk meg, hogy a 3-és/vagy 5-helyzetben milyen szubsztituenst kívánunk. Az 1,2,4-triazolokat előállíthatjuk olymódon is, hogy valamely alkalmas karbonitrilt, így például 4-ciánpiridint valamely alkálifémmel, így nátriummal vagy káliummal reagáltatunk az iminoészter előállítására. Ezután a közbenső termék oldatát valamely alkalmas karbonsavhidraziddal, például piridinkarbonsavhidraziddal reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben, így etanolban vagy metanolban. A reakcióelegyet először melegítjük, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén körülbelül 1—2 órán keresztül, majd a reakcióelegyet az oldószer eltávolításával betöményítjük és a szilárd közbenső terméket megnövelt hőmérsékleten, előnyösen 100—300 °C hőmérsékleten melegítjük 15 perc és néhány óra közötti ideig. A terméket az irodalomból ismert módon összegyűjtjük. Ha magas forráspontú oldószert alkalmazunk, a reakciót célszerűen az oldószer forrási hőmérsékletén vagy ahhoz közeleső hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérséklettartomány 100—200 °C, az előnyös reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettartománytól függ. Azokat a vegyületeket, amelyek l-es helyzetben valamely szubsztituenst tartalmaznak, oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely szubsztituált triazolt alkalmas alkilező, acilező vagy karbamoilező szerrel reagáltatunk. Ha R3 és R 5 különböző szubsztituenseket jelentenek, azokban az esetekben, amikor Rx hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vegyületkeveréket kapunk 3
