166438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-pirrolo [1,2-A]pirazin- 1(2H), 4(3H])-dionszármazékok előállítására

5 166438 6 penzióhoz 25,5 g l-(2-bróm-propionil)-5-(p-tolil-karbamil)-pirrolidin-2-karbonsav-etilésztert adunk, kis részletekben kb. —40 C°-on, keverés közben. Ehhez a keverékhez 750 ml vízmentes dietilétert adunk, és a keverést az ammóniafölösleg teljes elpárologtatásáig folytatjuk. A keveréket ezután visszafolyatás mellett 3 órán keresztül melegítjük. Lehűlés után a szervetlen só teljes feloldásáig vizet adagolunk a keverékhez és a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 15,7 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja etanolból történő átkristályosítás után 159—161 C°. 2. példa 2-Benzil-3-etil-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H)-dioxopirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter (a-izomer) 2-Benzil-3-etil-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H)-dioxo-pirrolo[l ,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter (ß-izomer) 3,5 g nátriumot fölöslegben vett (1500 ml) folyékony ammóniában oldva nátriumamid-szuszpenziót készítünk. Az amidszuszpenzióhoz kis részletekben keverés közben kb. —40 C°-on 63 g 5-(benzil-karbamil)-l-(2--bróm-butiril)-pirrolidin-2-karbonsavetilésztert adagolunk. Ezután 1000 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá és a keverést az ammóniafölösleg teljes elpárologtatásáig folytatjuk. A keveréket ezután 3 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítjük és lehűlés után az anorganikus sók feloldódásáig vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepárlással 48 g olajos maradékot állítunk elő. Ezt benzolban oldjuk és szilikagéloszlopon, eluálószerként benzol: dietiléter 8 : 2 arányú elegyét használva kromatografáljuk. Az első frakciókat, amelyek kevés szennyező anyagot tartalmaznak, eldobjuk, míg a középső frakciókból bepárlás után 32 g a-izomert nyerünk, forrpont: 210 C°/0,5 Hgmm; az utolsó frakciókból 4,4 g ß-izomert nyerünk, op.: diizopropil-éterből történő átkristályosítás után 135—139 C°. 3, példa 3-Metil-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H)-dioxo-pirrolo[l,2-a]-pirazin-6-karbonsavetilészter 0,50 g nátriumból és fölöslegben vett folyékony ammóniából (500 ml) készített nátriumamid-szuszpenzióhoz kis részletekben 51,3 g l-(2-bróm-propionil)-2,5--dikarbetoxi-pirrolidint adunk és a keveréket az ammóniafölösleg teljes elpárologtatásáig keverjük. Ezután 300 ml dietilétert adunk hozzá és a keveréket 1 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítjük. Lehűlés után a kivált szilárd anyagot kloroformban felvesszük és a fel nem oldódott szennyeződéseket szűréssel eltávolítjuk. A kloroformos oldat bepárlása után 20 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 182—184 C°. 4. példa 3-Metil-2-(p-tolil)-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H)-dioxo-pirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter (a-izomer) 3-Metil-2-(p-tolil)-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H)-dioxo-pirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter (ß-izomer) 70 g l-(2-brómpropionil)-2,5-dikarbetoxi-pirrolidint 650 ml toluolban oldunk és 24 g p-toluidint és 24 g trietilamint adunk hozzá. Katalitikus mennyiségű nátrium (0,1 g) hozzáadása után a keveréket 18 órán keresz-5 tül visszafolyatás mellett hevítjük. Lehűlés után a trietilamin-hidrobromidot kiszűrjük és az oldószert bepároljuk. Az olajos maradékot ezután nitrogénatmoszférában 240—250 C°-ra hevítjük. Ez a reakció etanol képződése közben játszódik le, mely a gyűrűzárás közben keletke-10 zik, és a hevítést akkor fejezzük be, amikor a desztillátum erősen alkalikus lesz. Az olajos terméket ezután kloroformban felvesszük és az oldatot vízzel, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A kloroformos oldat bepárlása után a maradékot dietiléterben 15 oldjuk és éjszakára jégszekrénybe tesszük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, így 20 g «-izomert nyerünk, op.: 159—160 C°. A szűrletet bepároljuk és az így nyert olajos maradékot benzolban oldjuk és szilikagél-oszlopon benzol: etilacetát 95 : 5 arányú elegyével eluálva 20 kromatografáljuk. Az első 40 frakció (kb. 200 ml) bepárlása útján kis mennyiségű mellékterméket és a-izomert nyerünk, míg a következő 40 frakció bepárlásával 5,2 g ß-izomert. A ß-izomert diizopropiléter és dietiléter 50:50 arányú keverékével digerálva tisztítjuk. Op.: 25 100—102 C°. 5. példa 30 3-Etil-2-(p-metoxi-fenil)-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H), 4(3H)-dioxo-pirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter. 18 g l-(2-brómbutiril)-2,5-dikarbetoxi-pirrolidint 6 órán keresztül visszafolyatás mellett hevítünk 15 g pmetoxi-anilinnel 150 ml vízmentes toluolban. Lehűlés 35 után a p-metoxi-anilin-hidrobromidot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradékot dietiléterben oldjuk és a szerves,oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 1 órán keresztül 160 C°-on és azután ismét 1 órán keresztül 200 C°-on hevítjük. 40 A cím szerinti terméket 240 C°/0,6 Hgmm-en desztillálva nyerjük. Kitermelés: 13 g. 6. példa 45 2-(p-Klór-fenil)-3-etil-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H) -dioxo-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter A vegyületet az 5. példa szerinti módszerrel állítjuk elő l-(2-brómbutiril)-2,5-dikarbetoxi-pirrolidinből és 50 p-klór-anilinből. Forráspont: 225—230 C°/0,6 Hgmm. 7. példa 55 3-Etil-2-(p-metil-benzil)-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H), 4(3H)-dioxo-pirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter l-(2-Brómbutiril)-2,5-dikarbetoxi-pirrolidint (9,2 g) és p-metil-benzilamint (7 g) 6 órán keresztül 80 ml vízmentes toluolban visszafolyatás mellett hevítünk. Lehű-60 lés után a p-metil-benzilamin-hidrobromidot kiszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot dietilészterben oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet 225—230 C°-on 0,5 Hgmm-en desz-65 tülálva nyerjük. Kitermelés: 7 g. 3