166438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-pirrolo [1,2-A]pirazin- 1(2H), 4(3H])-dionszármazékok előállítására
166438 Azon vegyületek, amelyekből az egész sorozat levezethető, azok az (I) altalános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése (VII) általános képletű csoport, mely képletben R3 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. Az észter-csoportot azután könnyen karboxil-, karbamii- és további más, az előzőekben említett csoportokká alakíthatjuk át. A találmány tárgya szerint ezen rövidszénláncú alkil-észterek egyik előnyös előállítása az 1. reakcióegyenlet szerint játszódik le, a képletekben R és Rx a fentiekkel megegyező jelentésű és Halogén jelentése bróm és klór lehet. A kiindulási (II) általános képletű 2-karbamil-5--[karbo(rövidszénláncú)-alkoxi]-pirrolidin-származékot például G. Cignarella és munkatársai (Gazz. Chim. Italiana, 92, 1093, 1962) módszere szerint állítjuk elő, 2,5-dikarbetoxi-pirrolidint valamely megfelelő amin kb. ekvivalens mennyiségével hevítünk magas forráspontú inert szerves oldószerben. Egyes esetekben a két reakciókomponenst oldószer nélkül hevítjük 3—40 órán keresztül, 150 és 250 C° hőmérsékleten. A 2-karbamil-5--[karbo(rövidszénláncú)-alkoxi]-pirrolidin-származékok előállításánál általában a cisz és transz izomer formák elegye képződik. A (III) általános képletű közbenső terméket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket a-halogén-acilhalogenidekkel reagáltatjuk inert szerves oldószerben, mint például dietiléterben, savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében. A végső intramolekuláris ciklizációs lépés úgy történik, hogy a (III) általános képletű vegyületet erős bázis, mint például nátriumamid jelenlétében hevítjük. A reakció hőmérséklete kb. 20 és kb. 100 C° között lehet, és a reakció időtartama kb. 20 és kb. 30 óra között változhat. Az észter előállítására egy másik eljárás a 2. reakcióegyenlet szerint történik, az egyenletben „Halogén" klórt vagy brómot jelent és R és Rx a fent megadott jelentésű. A 2,5-di[karbo(rövidszénláncú)-alkoxi]-pirrolidinek és az a-halogén-acilhalogenidek reakciója lényegében azonos körülmények között játszódik le, mint az 1. reakcióegyenletben a (III) általános képletű közbenső termékek előállítása esetében. A második lépés úgy történik, hogy a (VI) általános képletű diészter-közbenső terméket egy előre meghatározott aminnal hevítjük, savmegkötőszer jelenlétében, 5 és 25 óra közötti ideig visszafolyatás közben. A reakcióban oldószerként előnyösen toluolt, xilolt és más inert szerves oldószereket, savmegkötőszerként pedig trietilamint, nátriumamidot, vagy a (IX) általános képletű amin feleslegét használjuk. A ciklizálási reakció teljessé tétele, ill. befejezése céljából az olajos maradékot, amelyet a szerves oldószer ledesztillálása után nyerünk, egyes esetekben 1 és 5 óra közötti ideig 150 és 260 C°-ra hevítjük. A (IV) általános képletű észtert alkalikus hidrolízissel a megfelelő savvá alakíthatjuk át, amelyet trietilamin jelenlétében klórhangyasavetilészterrel reagáltathatunk és a következő reakcióban egy előre megadott aminnal amiddá alakíthatjuk át. Az utóbb említett metodikát helyettesített észterek előállítására is alkalmazhatjuk, az amin helyett ez esetben alkoholt használunk. Az amidok vagy észterek előállítása a megfelelő savakból egy másik eljárás szerint úgy történik, hogy a savat halogénezőszerekkel, például tionilkloriddal, foszforpentakloriddal, foszforoxikloriddal és hasonlókkal savhalogeniddé alakítjuk át és a savhalogenidet továbbreagáltatjuk egy aminnal vagy alkohollal. A savhalogenidek megfelelő közbenső termékek azon (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben az R2 csoport hidroximetilcsoportot jelent. Ezen esetben a redukciós reakciót előnyösen alkálifémborohidridekkel végezzük. 5 Az ilymódon előállított hidroximetil-származékokat acilezőszerekkel könnyen átalakíthatjuk aciloximetil-származékokká. Azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése karbo(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyülő letekből — melyekben R2 karboxíl-csoportot jelent — Arndt—Eistert-szintézissel állítjuk elő. Ezt az észtert a továbbiakban alkalikus hidrolízissel a megfelelő savvá alakíthatjuk át. A találmány tárgya szerint előállított vegyületek 15 depresszió-hatását a központi idegrendszerre (C.N.S) egereken az Irwin-eljárás szerinti vizsgálattal bizonyították be. A nyugtató és anxiolytikus hatást a másodlagos ingerreakció (conditioned response) alapján patkányokon határozták meg. A szedatív hatást macskákon, 20 kutyákon és majmokon is kimutatták. A kipróbált reprezentatív vegyületek hatásos dózisa állatokon kb. 10 mg/kg és kb. 200 mg/kg között van i.p. adagolás esetén. Az új vegyületek toxicitása igen csekély. Például a 3-metil-2-p(-tolil)-6,7,7,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H)-di-25 oxo-pirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsav-etilészter (a-izomer) a következő ED50-értékeket mutatta az Irwin-teszt néhány paramétere esetén, amelyek a szedatív és hipnotikus hatással állnak kapcsolatban. 30 Paraméter Felállási reflex Motorikus koordináció károsodása Spontán aktivitás 35 Minimális hipnotikus dózis EDi0 egereken 30 mg/kg i.p. 60 mg/kg i.p. 60 mg/kg i.p. 200 mg/kg i.p. A vegyület LD50 értéke i.p. egereken kb. 800 mg/kg. A 3-metil-2-(p-tolil)-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H),4(3H)-40 -dioxopirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsav (a-izomer) 60 mg/kg i.p. adagolásnál kondicionált, ill. ingerelt patkányokon gátolta a szekunder-ingerreakciót 7—10 állatnál. Ugyanez a dózismennyiség az előre nem ingerelt (unconditioned) reakciót és a primer előre ingerelt reak-45 ciót nem befolyásolta. Ezen tulajdonságok azt mutatják, hogy a vegyület anxiolytikus és nyugtató hatású. Az LD50 magasabb, mint 1000 mg/kg i.p. egereken. A következő példák bemutatják néhány a találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyület részletes 50 előállítását. Az a és ß jelöléseket a két különböző izomer identifikálására használjuk, ha azok a reakciókeverékből szétválaszthatok. Az oe-sorozat vegyületei a (IV) általános képletű észterek azon izomer formái, amelyek az oszlopkromatográfiás elválasztás esetén elsőként 55 eluálhatók. 1. példa 3-Metil-2-(p-tolil)-6,7,8,8a-tetrahidro-l(2H)4(3H)-60 -dioxo-pirrolo[l,2-a]pirazin-6-karbonsavetilészter(a-izomer). Nátriumamid-szuszpenziót állítunk elő oly módon, hogy 1,5 g nátriumot fölöslegben vett (750 ml) folyékony ammóniában Fe(N03 ) 3 kristály jelenlétében addig keve-65 rünk, amíg az amidképződés végbemegy. Ehhez a szusz-2
