166425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-ecetoxi- 6alfa-fluor- 4-pregnén -3,20-dion-származékok előállítására
3 166425 4 csony, például a 21-acetoxi-6a-fluor-16a,17a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion esetén mindössze 8% a kiindulási vegyületként használt epoxipregnenolonra vonatkoztatva. A 21 acetoxi-6a-fluor-16a-metil-17a-metil-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion előállítására ismert olyan eljárás, ahol az 5(6)-helyzetű kettős kötésnek 5a-acetoxi-6ß-fluor-rendszerré történő előzetes átalakítása után viszik be a 21-helyzetű acetoxi-csoportot. Ez esetben a 21-helyzetű acetoxi-csoport beviteléhez, és a 6a-fiuor-A4-3-oxo-rendszer kialakításához vezető reakciók együttes hozama 26% 16a-metil-3ß-hidroxi-5-pregnen-20-on mint kiindulási anyag alkalmazása esetén [Edwards, J. A. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc, 82, 2318 (I960)]. Nem várt módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek jóval egyszerűbb módon állíthatók elő, ha kiindulási anyagokként a II általános képletű 5a,2l-dibrom-6ß-fluor-pregnan-szarmazekokat használjuk. A II általános képletű vegyületek új vegyületek, és a 165210 Íj. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon nagy hozammal állíthatók elő. A II általános képletű vegyületek alkalmazásával az I általános képletű vegyületek Pregnenolonból kiinduló előállítási eljárása 5 műveleti lépésre csökkenthető, és a hozam egyidejűleg növelhető. így például a 21-acetoxi-6oc-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion előállítása esetén az epoxipregnenolonra vonatkoztatott hozam 8%-ról 17%-ra nő. Ugyanakkor a 21-acetoxi-6a-fluor-16a-metil-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion előállítása esetén a hozam 44% a 16a-metil-3ß,17a-dihidroxi-5-pregnén-20-onra vonatkoztatva. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek — ahol — Rx hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, — R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, vagy — Rx és R 2 együtt izopropilidéndioxi-csoportot alkotnak — előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű 5a,21-dibrom-6ß-fluor-3ß-hidroxi-pregnan-20-on-szarmazekot — ahol Rx jelentése a fenti, míg R 3 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxil-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése hidroxil-csoport, akkor Rx is hidroxil-csoportot jelent, vagy R x és R3 együtt oxigénatomot jelentenek — alkálifém-acetáttal reagáltatunk, a kapott III általános képletű 21--acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-3ß-hidroxi-pregnan-20-on-származékot — ahol Rx és R 3 jelentése a II általános képletnél megadott — krómtrioxiddal, valamilyen alkálifém-kromáttal vagy Jones-féle reagenssel oxidáljuk, ha Rx és R 3 egyidejűleg hidroxil-csoportot jelentenek a III általános képletű vegyületben, akkor a két hidroxil-csoportot előzetesen izopropiléndioxi-csoporttá alakítjuk, majd a kapott IV általános képletű 21-acetoxi-5a-bróm-6ß-fluor-pregnan-3,20-dion-szarmazekot — ahol Rx jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, míg R4 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, vagy Rx és R 4 együtt oxigénatomot vagy izopropilidéndioxi-csoportot jelentenek — vízmentes hidrogénhalogeniddel kezeljük és egyidejűleg fiuor-izomerizációnak vetjük alá. A 21-helyzetű brómatom acetoxi-csoportra való cserélésének foganatosítására a II általános képletű 5a,21--dibrom-6ß-fluor-3ß-hidroxi-pregnan-20-on-szarmazekokat ismert módon alkálifém-acetáttal, például kálium-acetáttal reagáltatjuk valamilyen rövidszénláncú keton, például aceton vagy rövidszénláncú alifás alkanol, például etanol jelenlétében 30—80 °C közötti hőmérsékle-5 ten, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 1—5 órán át. A III általános képletű 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fiuor-3ß-hidroxi-pregnan-20-on-szarmazekok 3-helyzetű hidroxil-csoportjának oxidálását ismert módon végezzük, 10 illetve ha R2 és R 3 valamely III általános képletű vegyületben egyidejűleg hidroxil-csoportot jelentenek, akkor az oxidációt megelőzően a két hidroxil-csoportot ismert módon actonnal valamilyen erős ásványi sav jelenlétében izopropilidéndioxi-csoporttá alakítjuk. 15 Az oxidálást valamilyen szerves oldószerben, így valamilyen rövidszénláncú alifás ketonban, például acetonban; valamilyen rövidszénláncú alifás karbonsavban, például ecetsavban; vagy valamilyen aromás tercier aminban, például piridinben 0 °C és 20 °C közötti hő-20 mérsékleten végezzük, ahol Jones-féle reagens alkalmazása esetén a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Egy mól szteroidhoz 5—10 grammekvivalens oxidálószert használunk. Acetonban mint oldószerben végzett oxidálás esetén 25 a reakcióidő 5 perc és 2 óra között, míg ecetsavban vagy piridinben mint oldószerben végzett oxidáció esetén a reakcióidő 1 óra és 20 óra között van. A IV általános képletű 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-pregnán-3,20-dion-származékok dehidrobrómozását és 30 fiuorizomerizálását ismert módon valamilyen vízmentes haloidsavval, például sósavgázzal, jégecetes sósavoldattal vagy ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal végezzük. A reagáltatáshoz valamilyen szerves oldószert, így valamilyen, egy vagy több halogénatommal helyettesített 35 alifás szénhidrogént, például kloroformot vagy metilén-kloridot, valamely rövidszénláncú alifás karbonsavat, például ecetsavat; valamilyen rövidszénláncú alifás ketont, például acetont; vagy valamilyen rövidszénláncú alifás karbonsav rövidszénláncú alifás alkanollal alko-40 tott észterét, például etil-acetátot használunk. A reakcióhőmérséklet — 18 °C és 20 °C között van, míg a reakcióidő 1—48 óra, függetlenül az alkalmazott kiindulási anyagtól, hőmérséklettől és más paraméterektől. Ha a kiindulási vegyületben Rx és R 3 együtt oxigénatomot 45 jelentenek, akkor a fenti reakció során az epoxi-gyűrű felbomlik, és olyan termék képződik, amelyben Rx hidroxil-csoportot, míg R2 halogénatomot jelent. A köztitermékek, azaz a III általános képletű 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fiuor-3ß-hidroxi-pregnan-20-on-szar-50 mazékok, valamint a IV általános képletű 2l-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-pregnan-3,20-dion-szarmazekok részben ismertek. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg: 55 1. példa 21- acetoxi-6a-fmor-16ß-klor-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion 60 3 g 5a,21-dibrorn-6ß-ffuor-16a,17a-epoxi-3ß-hidroxi-pregnán-20-on 30 ml acetonnal készült oldatához 3 g vízmentes kálium-acetátot adunk, majd keverés közben az elegyet forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 4 órán át forraljuk. Ezután az elegyhez mintegy 50 ml vizet 65 adunk, és az acetont ledesztilláljuk. A képződött csapa-2
