166425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-ecetoxi- 6alfa-fluor- 4-pregnén -3,20-dion-származékok előállítására
5 166425 6 dékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 2,8 g 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-16a,17a-epoxi-3ß-hidroxi-pregnán-20-ont kapunk. A csapadékot metanolból kristályosítjuk, és analitikailag tiszta részéből vett minta olvadáspontját meghatározzuk. Olvadáspont 172— 174 °C; [a]D = - 4,6° (konc.: 1 %, oldószer: klorofornj). Elemzési eredmények a C2 3H 32 0 5 BrF képletre: számított: C% 56,7; "H% 6,58; kapott: C% 56,35; H% 7,06. 2,8 g 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-16a,17a-epoxi-3ß-hidroxi-pregnán-20-ont keverés közben szobahőmérsékleten feloldunk 60 ml acetonban, majd a kapott oldathoz 24 ml oxidáló reagenst [úgy állítjuk elő, hogy 10 g króm(VI)-oxidot feloldunk 10 ml víz és 90 ml ecetsav elegyében] adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezután az elegyhez jégdarabokat tartalmazó vizet öntünk, a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 2,6 g 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-16a,17a-epoxi-pregnán-3,20-diont kapunk, melyet etanolból kristályosítunk. így végül 2,2 g 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-16a,17a-epoxi-pregnan-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 98—115 °C (az anyag bomlik), míg az [aß0 értéke +20,5° (konc: 1%, oldószer: kloroform). Ezt követően 2,2 g 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-16a, 17oc-epoxi-pregnán-3,20-diont feloldunk 22 ml jégecetben, és a kapott oldaton 90 percen át száraz sósavgázt vezetünk keresztül, miközben az oldat hőmérsékletét valamivel a fagyáspontja felett tartjuk. Ezután az oldatot mintegy 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A következő nap az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 1,91 g nyers 21-acetoxi-6a-fluor-16ß-klor-17<x-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Etanolból végzett kristályosítás után 1,44 g terméket kapunk 203—206 °C-os olvadásponttal, míg a termék többi azonosítási adata az alábbi: XSOH = 236nm; E}%=350; [«&*= +80,6° (konc: 1% oldószer: kloroform). 5a,21 -Dibrom-6ß-fluor-16a, 17a-epoxi-pregnán-20-onra vonatkoztatva a 21-acetoxi-6a-fiuor-16ß-klor-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion összhozama 55%. 2. példa 21 -Acetoxi-6a-fluor-16ß-brom-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion 0 Az 1. példában ismertetett módon előállított nyers 21--acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-16a,17a-epoxi-pregnan-3,20--dionból 2,6 g-ot 26 ml acetonban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 40%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatból 5,2 ml-t, és ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően 130 ml jeges vizet adunk az elegyhez, a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 2,5 g nyers 21-acetoxi-6a-fluor-16ß-brom-17a-hidroxi-4--pregnén-3,20-diont kapunk, melynek fajlagos forgatóképessége [a]n = + 69,4° (konc: 1%, oldószer: kloroform). Aceton és ciklohexán elegyéből végzett kristályosítás után a kapott 2 g súlyú termék olvadáspontja 175— 178 °C, [a]g> = + 74,4° (konc: 1%, oldószer: kloroform), X£äOH = 234—236 nm; Ej% =312. 5a,21-Dibrom-6ß-fluor-16a,17a-epoxi-3ß-hidroxi-pregnán-20-onra vonatkoztatva az összhozam 52%, 3. példa 21-Acetoxi-6a-fluor-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion 6 g 5a,21-dibrom-6ß-fluor-3ß,17a-dihidroxi-pregnan-20-on 75 ml acetonnal készült szuszpenziójához 7,5 g vízmentes kálium-acetátot adunk, és a kapott elegyet forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 4 órán át forraljuk. Ezt követően az elegyhez 50 ml vizet adunk, majd az acetont ledesztilláljuk, a kicsapódott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 5,5 g nyers 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-3ß,17a-dihidroxi-pregnan-20-ont kapunk, melynek fizikai állandói etanolból végzett kristályosítás után az alábbiak: olvadáspont: 172— 173 °C, [a]g>=-18,2° (konc: 1%, oldószer: dioxán). A fenti vegyületből 5,5 grot feloldunk 140 ml acetonban, és a kapott oldathoz 55 ml oxidáló reagenst [10 g króm(VI)-oxidból, valamint 10 ml víz és 90 ml ecetsav elegyéből állítjuk elő] adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 700 ml jeges vizet adunk, a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 5 g nyers 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-17a-hidroxi-pregnan-3,20--diont kapunk, melynek olvadáspontja 113—115 °C (az anyag bomlik) míg az [a]g> = + 10,4° (konc.: 1%, oldószer: kloroform). A kapott terméket ezt követően 225 ml vízmentes etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót körülbelül 15 °C-ra lehűtjük, 22,5 ml 40%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá, és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett végzett szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A kapott száraz maradékot n-hexon és aceton elegyéből kristályosítjuk. így 3 g 21-acetoxi-6a-fiuor-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 204—206 °C; [a]ä° = + H8° (konc: 1%, oldószer: kloroform); E}%=370; X£SOH = = 236 nm. 5a,21-Dibrom-6ß-fluor-3ß,17a-dihidroxi-pregnan-3,20--dionra vonatkoztatva az összhozam 63%. 4. példa 21-Acetoxi-6a-fiuor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion 1,79 g 5a,21-dibrom-6ß-fluor-3ß,16a,17a-trihidroxi-pregnán-20-on, 36 ml aceton és 2,68 g kálium-acetát elegyét az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten három órán át forraljuk. Ezután az elegyhez 36 ml vizet adunk, és az acetont ledesztilláljuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 1,7 g nyers terméket kapunk. Metanolból végzett kristályosítás eredményeképpen 1,03 g 21-acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-3ß,16a,17a-trihidroxi-pregnan-20-onhoz jutunk, melynek.olvadáspontja 195—198 °C. A termékből vett analitikai mennyiségű minta olvadáspontja 200—201 °C, míg az [a]f° =-28,5° (konc: 1%, oldószer: kloroform). Elemzési eredmények a C23H 34 0 6 BrF képletre: számított: C% 54,7; H% 6,73; talált: C% 54,35; H% 6,94. 1,03 g 21 -acetoxi-5a-brom-6ß-fluor-3ß, 16a, 17a-trihidr-Qxi-pregnán-20-ont, 40 ml acetont és 72%-os perklór-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
