166422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DI-aimidazol-származékok előálítására
3 166422 4 létű imidazolilalkánkarbonsav-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely X—(CH2) m —COOR 5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet R5—OH általános képletű alkohollal (ahol R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport) történő észterezéssel a megfelelő, R5 helyén alkil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az észterezést pl. tionilklorid vagy savas ioncserélő gyanta jelenlétében végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek sorozathígításos tesztek tanúsága szerint a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok széles skálája ellen értékes antibakteriális hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek értékes környezeti antiszeptikumok és fertőtlenítőszerek, továbbá operáció előtti bőr-antiszeptikumok, valamint a fogászatban is felhasználhatók pl. fogkőképződés megakadályozására vagy gingivitis kezelésére vagy megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek egéren 250 mg/kg orális dózisban nem mutatnak toxicitást. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását az agarhígításos módszerrel az alábbi 6 Grampozitív és 17 Gram-negatív mikroorganizmus ellen határoztuk meg: Gram-pozitív 1. Streptococcus pyogenes 2. Streptococcus faecalis 3. Bacillus subtilis 4. Staphylococcus aureus 5. Staphylococcus aureus 6. Staphylococcus aureus Gram-negatív 7. Escherichia coli 8. Escherichia coli 9. Escherichia coli 10. Klebsiella aerogenes 11. Klebsiella aerogenes 12. Klebsiella aerogenes 13. Enterobacterium cloacae 13. Enterobacterium cloacae 14. Enterobacterium cloacae 15. Enterobacterium cloacae 16. Serratia marcescens 17. Proteus vulgaris 18. Proteus mirabilis 19. Proteus vulgaris 20. Salmonella dublin 21. Pseudomonas aeruginosa 22. Pseudomonas aeruginosa 23. Klebsiella pneumoniae Az l,l'-dodekametilén-bisz-(karbamoil-metil)-di-(3-n-oktil-imidazolium-klorid) minimális gátlási koncentrációja valamennyi teszt-mikroorganizmus ellen =s25 i^g/ml. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket valamely (I) általános képletű vegyületet és iners hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot pl. az alábbi formákban készíthetjük ki: gyógyászati készítmények, úgy mint orális adagolásra alkalmas cukorkák; a fogászatban fogkőképződés megakadályozására és gingivitis kezelésére szolgáló steril 5 szájöblítőfolyadékök, paszták, gélek vagy folyékony szuszpenziók; helyi kezelésre alkalmas kenőcsök, krémek vagy steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók; nem-gyógyászati készítmények, pl. általános, környezeti antiszeptikumként vagy fertőtlenítőszerként al-1 o kalmazható vizes vagy olaj os oldatok vagy szuszpenziók, vagy aeroszolok. A készítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő és a szokásos excipienseket és hordozóanyagokat tartalmazhatják. 15l A hatóanyagot előnyösen az alábbi formákban készíthetjük ki: 1—10 mg hatóanyagtartalmú, 1 g súlyú cukorkák; vizes oldással antiszeptikumként alkalmazható vizes oldatot szolgáltató por vagy tabletta; 0,05—0,5 g (hígításban) hatóanyagtartalmú szájöblítőfolyadék; 20 0,05—1%, előnyösen 0,1—0,5% hatóanyagtartalmú fogpaszta és fogászatban használatos gél; antiszeptikumként alkalmazható 0,02—1,0 súly% hatóanyagot tartalmazó vizes oldat. A nem-gyógyászati készítmény előnyösen 1% és a telítettség közötti mennyiségű ható-25 anyagot tartalmazó koncentrátum alakjában levő vizes oldat lehet. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,0 g l-n-oktil-3-metoxíkarbonilmetil-imidazolium-35 -kloridot és 1,34 g dodekametiléndiamint 3,0 ml metanolban 2 órán át keverünk, majd a metanolt atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5,0 ml vízben oldjuk, pH = 12 értékre lúgosítjuk és 5 x5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktokat 40 szárazra pároljuk és a maradékot acetonnal kezeljük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. A kapott l,l'-dodekametilén-bisz(karbamoilmetil)-di-(3-n-oktil-imidazolium-klorid) 146—148 C°-on olvad. Kitermelés: 15%. 45 A kiindulási anyagként felhasznált l-n-oktil-3-metoxikarbonilmetilimidazolium-kloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 112 g klórecetsav és 145 g 1-n-oktil-imídazol elegyét nitrogén-atmoszférában 45 percen át keverés közben 50 melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. Amikor az elegy 150 C°-ra lehűlt, 400 ml acetónitrilt (eleinte nagyon lassan), majd 500 ml acetont adunk hozzá. További lehűléskor szilárd anyag kristályosodik ki, melyet leszűrünk, acetonnal mosunk és szárítunk. A kapott l-n-oktil-3-55 -hidroxikarbonilmetil-imidazolium-klorid 120—122 C°-on olvad. 1,5 ml metanol és 0,435 g tionilklorid elegyéhez 1,0 g l-n-oktil-3-hidroxikarbonilmetil-imidazolium-kloridot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az illé-60 kony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. Gumiszerű termék alakjában l-n-oktil-3-metoxikarbonilmetil-imidazoliumkloridot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált l-n-oktil-3-metoxikarbonilmetil-imidazolium-kloridot a következőképpen 65 is előállíthatjuk; 2
