166417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zívre hatásos anhidro-talometilozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 166417 4 vagy erősebb savak, főként ásványi savak alkalmazása esetén érvényesítjük. Célszerűen úgy járunk el, hogy először valamivel alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk és vékonyréteg-kromatográfiai ellenőrzés után megállapítjuk, hogy a kundulóanyag milyen mértékben tűnik el a reakcióelegyből és adott esetben a hőmérsékletet és/vagy az alkalmazott savak koncentrációját megemeljük. A vékonyréteg-kromatográfiában szilikagél lemezeken futtatószerként különösen beváltak az etilacetátból és kloroformból álló elegyek 5—20% metanol-adalékanyaggal. Emellett a bevitt alkuidén-, illetve benzilidénvegyületek sokkal magasabb Rf-értékkel rendelkeznek, mint a hidrolizált vegyületek. Különösen bevált a tetrahidrofurán és víz elegye 5—15% p-toluolszulfonsav hozzáadásával 40—60 C° közötti hőmérsékleten és 1—4 órás reakcióidő alkalmazásával. Meglepő tényként értékelhető, hogy az R4 , R 5 -védőcsoportok lehasítása — amely az R6 szubsztituens jelenléte miatt csak viszonylag erélyes körülmények mellett lehetséges — végrehajtható anélkül, hogy a glikozid lehasadása nagyobb mértékben bekövetkezne vagy a víz lehasadásával 14-anhidro-vegyületek képződnének. A „Steroids" című szakkönyv szerint (Fieser és Fieser, Reinhold Publ. Corp., 1959 p. 742 és 743) ugyanis a sztrofantidin-származékok savak behatása alatt könynyen a 14-anhidro-származékokká alakulnak át. A találmány szerinti (I) általános képletű 3',4'-epoxidok képzésének utolsó lépése, a halogénhidrogén, illetve szulfonsav lehasítása ammónia vagy szerves bázisok, mint primer, szekunder vagy tercier aminők továbbá szervetlen bázisok, mint híg alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálihidrogénkarbonátok, alkáliföldfémhidroxidok vagy alumíniumoxid, illetve bázisos ioncserélők alkalmazásával megy végbe. A reakciót szerves oldószerekben, mint rövidszénláncú alifás alkoholokban vagy ciklusos éterekben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban 0—25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletű vegyületeket kloroform vagy metilénklorid oldószerekben feloldjuk és az oldatot Al2O s -on abszorbeáltatjuk, majd 20—60 óra eltelte után a képződött (I) általános képletű epoxidot eluáljuk. A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületek állíthatók elő: digitoxigenin-oe,L-talometilozid, sztrofantidin-a,L-talometilozid, bufalin-a,L-talometilozid, szcillarenin-a,L-talometilozid. A találmány szerint előállított anhidro-talometilozidok értékes kardiotóniás tulajdonságokkal rendelkeznek. Nemcsak erős pozitív inotrop hatásúak, amely felülmúlja a törzsvegyületek ilyen irányú hatását, hanem szájon át történő adagolás esetén jó felszívódásukkal tűnnek ki. így például a digitoxigenin, sztrofantidin és szcillarenin anhidro-talometilozidjai a kálium-kiválasztás és a Langendorff-szívre (tengeri malac) kifejtett pozitív inotrop hatás tekintetében 2—3-szor olyan hatékonyak, mint a megfelelő ramnozidok, az Evomonosid, konvallatoxin és proszcillaridin-A. Az eljárással előállított vegyületek tehát jól beváltak szívmegbetegedések, mint szívelégtelenség, tachykardia és ingervezetési zavarok gyógyászati kezelésére. A szívműködés vagy a vérkeringés zavarainak kezelésére a találmány szerinti új vegyületekből 1—3 napi dózisban kb. 50—500 mikrogrammot alkalmazunk. Az új vegyületeket szájon át tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában adagoljuk. Adalékanyagként ezekben a készítményekben a szokásos segédanyagokat alkalmazzuk, például tejcukrot, keményítőt, finom eloszlású kova-5 savat, talkumot vagy kalciumkarbonátot. A vegyületeket injekció útján is adagolhatjuk. Az intravénás injekciók elkészítéséhez vizes izotóniás sóoldatokat adott esetben pufferanyagok és/vagy egy oldásközvetítő hozzáadásával alkalmazunk. 10 1. példa a) Evomonosid-2',3'-acetonid 6 g Evomonosidot 60 ml tetrahidrofuránban és 60 ml 15 acetonban feloldunk és 300 mg p-toluolszulfonsavval 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,3 ml piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot ismét acetonban feloldjuk és az acetonidot vízzel kicsapjuk, le-20 szűrjük és megszárítjuk. Ezt a nyersterméket kevés metilénkloridban feloldjuk és éter hozzáadásával kristályosítjuk. Hozam: 5,5 g, olvadáspont: 175—180 C°. b) Evomonosid-2',3'-acetonid-4'-tozilát 25 4 g Evomonosid-acetonidot 16 ml piridinben és 4 ml acetonban feloldunk, majd 0 C°-on 6 g p-toluolszulfokloridot adunk hozzá (keverés közben kisebb adagokban). Az oldatot 6 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, végül 200 ml jeges vízzel kikeverjük. Eközben a kép-30 ződött tozilát kenőcsös állapotban a lombik szélén leválik. A vizes anyalúgot leöntjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük, amikor kristálykása képződik, amelyet leszívatunk és szárítunk. Hozam: 4,65 g (nyers termék). 35 c) Evomonosid-4'-tozilát A b) szerint kapott 4,65 g exszikkátorban szárított nyers termékhez 150 ml tetrahidrofuránban 50 C°-on 60 perc leforgása alatt 23 g p-toluolszulfonsav 150 ml vízben készített oldatát csepegtetjük hozzá és a reakció-40 elegyet 90 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Végül 70 ml 2 n nátriumacetát-oldatot adunk hozzá, a reakciókeveréket rotációs bepárlóban bepároljuk, az amorf csapadékot leszívatjuk és exszikkátorban megszárítjuk. Ezt a nyers terméket metilénkloridban feloldjuk és di-45 izopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. Hozam: 4 g, olvadáspont: 145—150 C° (bomlik). d) Digitoxigenin-3',4'-anhidro-oc,L-talometilozid 4 g Evomonosid-4'-tozilátot 40 ml metilénkloridban 60 g A12 0 3 (semleges, II aktivitási fok) abszorbeáltatunk 50 és 40 óra eltelte után metilénkloriddal eluáljuk. Az eluátumok vákuumbepárlás után kapott 2,2 g maradékát 44 g kovasavgéllel kromatografáljuk. 0,1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal 1,2 g anhidro-talometilozidhoz jutunk, amelyet éterből átkristályosítunk. 55 Olvadáspont: 195—198 C°. Etilacetátos átkristályosítás után a termék olvadáspontja 201—203 C° (nem korrigált). (a)g = - 35,5° (1% metanol). 60 2. példa a) Konvallatoxin-2',3'-acetonid 8 g Konvallatoxint 80 ml tetrahidrofuránban és 80 ml acetonban feloldunk, majd 8 ml aceton-dimetilacetál és 65 400 ml p-toluolszulfonsav hozzáadása után 2 óra hosz-2
