166417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zívre hatásos anhidro-talometilozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
166417 szat szobahőmérsékleten keverjük. Az 1 a) példa szerinti feldolgozás után 6,55 g acetonidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 160—165 C°. b) Konvallatoxin-2',3'-acetonid-4'-tozilát 4 g Konvallatoxin-acetonidot 16 ml piridinben és 4 ml acetonban 6 g p-toluolszulfokloriddal 60 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Feldolgozás céljából óvatosan vizet adunk hozzá és az oldat felmelegedésének megszűnése után további víznek a hozzáadásával a képződött tozilátot kicsapjuk és kevés metanollal átkristályosítjuk. Hozam: 3,5 g, olvadáspont: 200 C° (bomlik). c) Konvallatoxin-4'-tozilát 3,5 g Konvallatoxin-acetonid-tozilátot 105 ml tetrahidrofuránban felveszünk és 50 C°-on keverés közben 30 perc leforgása alatt 10,5 g p-toluolszulfonsav 70 ml vízben készített oldatát adjuk hozzá, majd 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 2 n nátriumacetát-oldattal 3,5-4 pH-értékre állítjuk be és az oldatot rotációs bepárlóban kb. 100 ml-re bepároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, izopropiléterrel eldörzsöljük, majd ismét leszűrjük. Hozam: 3,05 g, olvadáspont: 160—165 C°. d) Sztrofantidin-3',4'-anhidro-a,L-talometilozid 3 g Konvallatoxin-tozilátot 30 ml metilénkloridban 40 g A12 0 3 felhasználásával (semleges, II aktivitási fok) abszorbeáltatunk és még 60 óra hosszat 0,5'% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A bepárolt eluátumok maradékát metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 1,65 g, olvadáspont 143—147 C° és 238— 240 C° (kettős olvadáspont). (a)§ = - 10,7° (1% metanol). 3. példa Szcillarenin-3',4'-anhidro-a,L-talometilozid Proszcillaridin-A-ból kiindulva (szcillarenin-oc,L-ramnozid) a 4'-tozíláton keresztül (olvadáspontja 123 C°, bomlik) az 1. és 2. példában leírt eljárással analóg módon a szcillarenin-3',4'-anhidro-a,L-talometilozidot állítjuk elő. Hozam: 40 mg (200 mg-ból), olvadáspont: 215— 218 C°. (affi = - 66,6° (0,5% metanol). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 3',4'-anhidro-oe,L-talometilozidok előállítására — amely képletben az R1 5 szubsztituens metil- vagy formilcsoport, R2 (3-helyzetű hidrogén vagy ß-helyzetü hidroxilcsoport, ha a 4,5-helyzetben nincs kettős kötés, R3 pedig egy butenolid- vagy kumalin-gyűrűt jelent — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű acetált vagy ketált — ahol az 10 R4 szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, az R5 szubsztituens hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — egy tionil- vagy RSOa Hlg általános képletű szulfonsavhalogeniddel bázis jelenlétében reagáltatunk, az így kapott (III) általános képletű vegyü-15 letet — ahol az R6 szubsztituens klór-, bróm-, jódatom vagy egy—O—SOa —R általános képletű csoport, amelyben az R szubsztituens rövidszénláncú alkil- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport — savas hidrolízisnek vetjük alá, 20 majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol az R1 , R 2 , R 3 és R 6 szubsztituens jelentése a fenti — valamely bázisos reagenssel kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a savas hidrolízist valamely 25 vízzel elegyedő inert szerves oldószer, víz és p-toluolszulfonsav keverékével végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a toluolszulfonsavat 5—15% koncentrációban 40—60 C°-on alkalmazzuk. 30 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése egy vagy több (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó, szívre hatásos gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több (1) általános képletű 3',4'-anhidro-a,L-talometil-35 ozidhoz — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — valamely, gyógyszerek előállításánál szokásos vivőanyagot és/vagy stabilizátor-anyagot adunk és a hatóanyagot valamely gyógyászati készítmény alakjában készítjük ki. 40 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hatóanyagként digitoxigenin-3',4'-anhidro-oc,L-talometilozidot alkalmazunk. 1 lap, 4 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.2763.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 3
