166417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zívre hatásos anhidro-talometilozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VII. 27. (HO—1598) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1972. VII. 28. (P 22 37 144.4) Közzététel napja: 1974. VIII. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. 166417 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/04 c 173/02 Feltalálók: dr. Haede Werner, vegyész, Hofheim/Taunus, dr. Fritsch Werner vegyész, Neuenhain/Taunus, dr. Stäche Ulrich vegyész, Hofheim/Taunus, dr. Lindner Ernst professzor, vegyész, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás szívre hatásos anhidro-talometilozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására i A találmány az új (I) általános képletű 3',4'-anhidro-oc,L-talometilozidok előállítására vonatkozik, amely képletben az R1 szubsztituens metil- vagy formilcsoport, R2 ß-helyzetu hidrogén vagy ß-helyzetu hidroxilcsoport, ha a 4,5-helyzetben nincs kettős kötés, R3 pedig egy 5 butenolid- vagy kumalin-gyűrűt jelent. Az (I) képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás azzal jellemezhető, hogy valamely (II) általános képletű acetált vagy ketált — ahol az R4 szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, az R5 szubsztituens 10 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — egy tionil- vagy RSOa Hlg általános képletű szulfonsavhalogeniddel bázis jelenlétében reagáltatunk, az így kapott (III) általános képletű vegyületet — ahol az R6 szubsztituens klór-, bróm-, jódatom vagy a —O—SOa R 15 általános képletű csoport, amelyben az R szubsztituens egy rövidszénláncú alkil- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenil-vagy naftilcsoport — végül savas hidrolízisnek vetjük alá, míg a reakciótermékben alkuidén-, illetve benzilidéncsoport 20 már nem mutatható ki, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol az R1, R 2 , R 3 és R 6 szubsztituens jelentése a fenti — valamely bázisos reagenssel kezeljük. Kiindulóanyagként a szívre hatékony szteroidramno- 25 zidok (II) általános képletű 2',3'-acetáljait vagy 2',3'ketáljait, mint izopropilidén-evomonozidot, benzilidénkonvallatoxint, izopropilidén-bufalinramnozidot vagy izopropilidén-proszcillaridin-A-t alkalmazzuk. Ezeket az acetálokat, illetve ketálokat önmagában ismert mó- 30 don állítjuk elő, amikör például Evomonosidot( = dig itoxigenin-L-ramnopiranozid) acetonnal vagy benzaldehiddel ásványi savak vagy szulfonsavak jelenlétében reagáltatunk, A (II) általános képletű acetálokat, illetve ketálokat a 4'-helyzetben szerves szulfonsavakkal észterezzük. Az észterezés egy szulfonsavhalogeniddel, mint például a metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav halogenidjével tercier bázis, mint például trietilamin vagy piridin jelenlétében történik. A reakciót végrehajthatjuk Schotten—Baumann szerint is, amikor vizes szuszpenzióban dolgozunk és a tercier szerves bázisok helyett híg alkálilúgokat vagy más szerves bázisokat, mint alkálifémkarbonátokat, vagy alkálifémhidrogén -karbonátokat, földalkálifémkarbonátokat vagy -hidroxidokat alkalmazunk. A szulfonsavhalogenidek helyett az acetálok, illetve a ketálok tionilhalogenidekkel is a megfelelő 4'-halogenidekké alakíthatók át tercier aminők jelenlétében. Ha a védőcsoportként szolgáló alkuidén-, illetve benzilidéncsoportok eltávolítását a 4'-halogenidekből az izopropilidénramnozidoknál szokásos reakciókörülmények mellett (híg ecetsavas közegben való melegítéssel) végezzük, akkor a reakció nem teljes mértékben megy végbe és hosszabb melegítés esetén is melléktermékek képződésére vezet. A reakció azonban simán megy végbe, ha szulfonsavakat vagy híg ásványi savakat alkalmazunk inert szerves oldószerekből, mint tetrahidrofuránból vagy dioxánból és vízből álló elegyekben, 20 és 70 C° között, mimellett a felső hőmérséklethatárt a kisebb saverősség, az alsó hőmérséklethatárt nagyobb saverősség 166417 1
