166414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-piridil-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására

3 166414 4 szokásos, nem-oxidálódó savakkal, pl. nem-oxidálódó ásványi savakkal (pl. hidrogénhalogeniddel, mint pl. hidrogénbromiddal, sósavval, hidrogénjodiddal) vagy nem-oxidálódó szerves savakkal pl. 1—4 szénatomos kis szénatomszámú alkánkarbonsavval (mint pl. ecetsavval, propionsavval, vajsavval stb.), toluolszulfonsavval stb. képezett sói alakjában alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint — mint már említettük — valamely (II) általános képletű vegyület és a hexametiléntetramin reakcióját gyengén savas körülmények között és víztartalmú, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószer jelenlétében végezhetjük el. A gyengén savas körülményeket oly módon biztosíthatjuk, hogy a reakciót szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, pivalinsav, klórecetsav vagy trifluorecetsav) vagy előnyösen erős szervetlen sav (előnyösen sósav) jelenlétében hajtjuk végre. Víztartalmú, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerként előnyösen vizes alkanolokat (különösen előnyösen víztartalmú kis szénatomszámú alkanolokat, igen előnyösen víztartalmú metanolt, etanolt, n-propanolt, n-butanolt vagy amilalkoholt) alkalmazhatunk. Különösen előnyös oldószernek bizonyult a vizes metanol és a vizes etanol. Az oldószer víztartalmát előnyösen úgy választjuk meg, hogy a visszafolyató hűtő alkalmazása mellett való forraláskor homogén reakcióelegyet kapjunk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. Amennyiben a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk, a reakcióidő a felhasznált oldószertől függően kb. 2—20 óra. Amennyiben oldószerként vizes metanolt vagy etanolt alkalmazunk, a reakció visszafolyatási hőmérsékleten előnyösen kb. 7—16 óra alatt lejátszódik. A reakciót oly módon is elvégezhetjük, hogy a hexametiléntetramin egy részét savaddíciós só alakjában alkalmazzuk. Előnyösen a hidrokloridot alkalmazhatjuk, így pl. 1 mól (II) általános képletű vegyülethez 1—1,5 mól hexametiléntetramint és 0,2—1,0 mól hexametiléntetramin-hidrokloridot alkalmazhatunk, mikor is a reakcióelegy pH-ja kb. 4,5 és 6,0 közötti érték. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hexametiléntetramint formaldehidből és ammóniából magában a reakcióelegyben in situ képezzük. így pl. valamely (II) általános képletű vegyületből és hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerből álló elegyet készíthetünk, melyhez számított mennyiségű formaldehidet és ammóniát, majd sósavat adunk. A kívánt (I) általános képletű benzodiazepin-2-on-származékot a reakcióelegy egyszerű lehűtésével kristályos alakban, nagy tisztaságban izolálhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő helyettesített 2-(2-amino-benzoil)-piridin és a megfelelő halogénacetilhalogenid (pl. klóracetilklorid vagy brómacetilbromid) reakciójával könnyen előállíthatjuk. Kiindulási anyagként előnyösen X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok példáiként a 2-(2-klóracetamido-5-bróm-benzoil)-piridint és a megfelelő 2-bróm-vegyületet említjük meg. Az (I) általános képletű benzoidazepin-2-on-származékok ismert vegyületek, melyek értékes szedatív, izomrelaxáns és antikonvulzív tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 1. példa 69,3 g 2-(2-amino-5-bróm-benzoil)-piridinnek 200 ml toluollal képezett oldatát 23,3 ml brómacetilbromiddal 10 elegyítjük. A képződő 2-(2-brómacetamido-5-brómbenzoil)-piridin-hidrobromidot az oldószertől elválasztjuk és szárítás nélkül 78 g hexametiléntetraminnak 1,8 liter etanollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 forraljuk. Az oldószert gőzfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 250 ml vízzel — mely annyi vizes ammóniát tartalmaz, hogy pH-ja 7—8 legyen — eldörzsöljük. A kristályos szuszpenziót szűrjük, a terméket vízzel mossuk és szárítjuk. A 70—80%-os kitermeléssel 20 kapott 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on olvadáspontja 225—235 C°. (bomlás, nem korrigált). Dimetilformamid-etanol elegyből való kristályosítás után 243—245 C° olvadáspontú (bomlás, nemkorrigált) terméket kapunk. 25 A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-(2-brómacetamido-benzoil)-piridinből l,3-dihidro-5--(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, o. p.: 230— 30 231 C° (bomlás); 2-(2-brómacetamido-5-klór-benzoil)-piridinből 7-klór--l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, o. p.: 224—225 C° (bomlás); 2-(2-klóracetamido-5-bróm-benzoil)-piridinből vagy 35 2-(2-j ódacetamido-5-bróm-benzoil)-piridinből 7-bróm-1,3-dihidro-5-(2-piridil)-2 H-1,4-benzodiazepin-2-ont; o. p.: 243—245 C°; 2-[2-(N-metil-klóracetamido)-5-bróm-benzoil]-piridinből 7-bróm-1,3-dihidro-l-metil-5-(2-piridil)-2 H-1,4-benzodia 40 zepin-2-ont, o. p.: 135,5—137 C° (bomlás). 2. példa 69,3 g 2-(2-amino-5-bróm-benzoil)-piridint az 1. pél-45 dában leírt módon 2-(2-brómacetamido-5-bróm-benzoil)-piridin-hidrobromiddá alakítunk. A hidrobromidot az oldószertől elválasztjuk és szárítás nélkül 101,1 g hexametiléntetraminnak 1,8 liter metanollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 6 órán 50 át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert gőzfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot 250 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük, mossuk és szárítjuk. A 85%-os kitermeléssel, kapott 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2 H-l,4-benzo-55 diazepin-2-on 225—235 C°-on olvad (bomlás; nemkorrigált). Dimetilformamid-etanol elegyből történő kristályosítás után 243—245 C°-on olvadó (bomlás, nem-korrigált) tiszta anyagot kapunk. 60 3. példa 99,5 g 2-(2-brómacetamido-5-bróm-benzoil)-piridin és (78 g hexametiléntetramin 1,2 liter etanollal képezett 65 elegyét 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mel-2