166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
17 166403 18 punk. Éterből kikristályosítva egy mintát a tiszta fenti észtert kapjuk, melynek olvadáspontja 126 C°, (a)D + 107° (etanol), Xmax 271 nm (EÍ% 239). Elemi összetétel: C12 H 18 N 2 0 3 S Számított: C =53,3%; H =6,7%; N = 10,35%; S =11,85%; Talált: C =53,1%; H =6,5%; N = 10,1%; S = ll,5%. b) 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter I. 2 g 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter 20 ml hangyasavval és 3 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát szobahőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a párlási maradékot éterben oldjuk. Az oldatot 2n sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az éter lepárlásával kapjuk az amidot (1,74 g) fehér hab alakjában. (oc)D +127° (CHC1 3 ), X max 266 nm (e 6650), v max (CHBr3 ) : 3430 (NH), 1775 (ß-laktam), 1720 (COOR) és 1690 és lSOScm-MCONH^TÍCDCL,) : 1,80 (HCO), 3,03 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (C,—H, 1H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,9 (Cg—H, 1H, d, J 4,5 Hz), 6,49 és 6,88 (C2 —G# 2 , 2H, AB-q, J 18 Hz), 7,91 (C3 — CHS ), 8,48 (t-butil). Elemi összetétel: C13 H 18 N20 4 S Számított: C =52,3%; H =6,0%; N =9,3%; S = 10,7%; Talált: C = 51,0%; H =5,9%; N =9,1%; ' S = 10,6%. II. 0,100 g (0,3 mmol) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-t-butilészter 5 ml (73 mmól) hangyasav-etilészterrel készült oldatát visszafolyatás közben 45 percig melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a párlási maradékot éterben oldjuk. Az éter vákuumban történő eltávolítása után kapjuk a formamido-származékot hab formájában, (a)D +127° (CHC1 3 ), Xmax 266 nm.(e 6600) R f 0,4 (2 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel Merck szilikagélen futtatva), és a PMR és IR spektrum hasonló az A/4 példa b/I. eljárásával készült mintáéhoz. c) 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter-lß-oxid 2,38 g (8 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-t-butilészter 20 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges vízfürdőben hűtjük és keverés közben 160 ml (1,05 ekv.) 40%-os perecetsavat adagolunk hozzá cseppenként 20 perc alatt. Az elegyet 0 és 5 C° között 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így halványsárga gélt kapunk, melyet aceton-éter eleggyel elpépesítve 1,86 g (74%) fenti lß-oxid észtert kapunk krémszerű szilárd anyag alakjában, mely 163—165 C°-on bomlás közben olvad, (<x)D +182° (CHC1 3 ), X max 264 nm (s 7850), v max (CHBr3 ) : 3390 (NH), 1796 (azetidin-2-on), 1720 (COOR), 1695 és 1508 (CONH) és 1040 cm"1 (S-*0> •T(CDC13 + 2 csepp MeSO—d 6 ) : 1,68 (1H, s, NHCHO), 7,83 (3H, s, C3 — CH3 ), 8,42 [9H, s, COOC(Gff3 ) 3 ], 8,78 (0,125 mól dietiléter). Ezt az anyagot a következő kísérletekhez további tisztítás nélkül használjuk. A/5, példa 3-Metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter- lß-oxid 5 4,80 g (10 mmól) 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 50 ml metilénkloriddal készült oldatát 1,9 ml (5,26 mmól oxidálószer milliliterenként; 10 mmól) perecetsavval kezeljük 20 és 10 30 C° között 3 percig keverés közben. Az oldatot 2 x 20 ml vízzel és 20 ml híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 5,075 g fehér szilárd anyagot kapunk, ami további tisztítás nélkül alkalmazható a további kísérletekben. Az anya-15 got 50 ml metanol és 15 ml aceton elegyéből átkristályosítva 3,10 g (62,6%) 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk fehér tűk alakjában, melyek 172—177 C°-on olvadnak. (a)D +65° (CHC1 3 ), X max 269 nm (Ej^ 20 180) és 275 nm (E,1 ^ 163); inflexió 264 nm-nél (Ej% 165). Kis részét ennek a vegyületnek metanol-aceton elegyből átkristályosítva 173—178 C°-on olvadó analitikai mintát kapunk, (oc)D +66,7° (CHC1 3 ), X max 268 nm 25 (e 9075) és 275 nm (s 8250), inflexió 265 nm-nél (s 8675). .vmax 3450 (NH), 1780 (azetidin-2-on), 1745 (COOR), 1700 (CONH), 1030 cm"1 (S^O).T(CDC1 3 ) : 2,15 (1H, d, J 10 Hz, NH), 2,5—3,2 (5H, m, C6 ií 5 ), 3,88 (1H, dd, J 10 és 4,5 Hz, C7 — H), 4,93 és 5,18 (2H, 30 AB-q, J 12 Hz, Gff2 CCl 3 ), 5,38 (3H, kiszélesedett s, C6 H 5 OCÉT 2 és C 6 — H), 6,29 és 6,79 (2H, AB-q, J 19 Hz, C2 -ff 2 ), 7,78 (3H, s, C 3 — CHS ). Elemi összetétel: C18 H 17 C1 3 N 2 0 6 S (495,8) Számított: C =43,6%; H = 3,5%; Cl =21,5%; 35 N = 5,7%; S =6,5%; Talált: C =43,7%; H =3,6%; Cl =20,4%; N =5,2%; S =6,6%. 40 A/6, példa 3-Metil-7ß-[D-2-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-2--fenilacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxid 45 6,54 g (10 mmól) 3-metil-7ß-[D-2-fenil-2-(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 50 ml metilénkloriddal készült oldatához 1,73 ml (1,05 ekv.) 46,2%-os perecet-50 savat adagolunk cseppenként keverés közben 5 percen át, 0 C°-ra lehűtve az elegyet. A reakcióelegyet 0 C°-on 30 percig keverjük, 50—50 ml vízzel, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 6,58 g sárga anyagot kapunk, 55 melyet 50 ml meleg etanoUal elpépesitünk. így 5,78 g (86%) 3-metil-7ß-[D-2-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-2-fenilacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk, mely 216,5—217,5 C°-on olvad bomlás közben. (a)D + 42°, X max 269 nm 60 (e 7400), vmax (CHBr 3 ) : 3360 (NH), 1798 (azetidin-2--on), 1734 (COOR), 1690 és 1500 (CONH) és 1048 cm-1 (S^O).T : 1,52, 1,63 (két 1H, d, J 8 Hz, NH), 2,6 (5H, m, C6 # 5 ), 4,19 (1H, dd, J 9 és 5 Hz, Cy-H), 4,43 (1H, d, J 8 Hz, C#NH), 4,82, 5,01 (2H, AB-q, 65 J 12 Hz, CiíCClü), 5,12 (1H, d, J 5 Hz, C6 — H), 5,19 9
