166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
166403 19 20 (2H, s, NHCOOC#2 CCl 3 ), 5,12 (1H, d, J 5 Hz, C6—H), 5,19 (2H, s, NHCOOC#2CCl 3 ), 6,12, 6,42 (2H, ÁB-q, J 19 Hz, C2—H 2 ) és 7,90 (3H, s, C3—CH 3 ). Elemi összetétel: C21H 19 C1 6 N 3 0 7 S (670,2) Számított: C = 37,6%; H= 2,9%; Cl = 31,7%; N = 6,3%;S=4,8%; Talált: C =37,9%; H =2,8%; Cl =31,8%; N = 6,0%;S=4,9%. A/7, példa 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzileszter-lß-oxid 9,04 g (20 mmol) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter és 4,6 ml (15 ekv.) 50%-os perecetsav 200 ml metilénkloriddal készült oldatát 30 percig keverjük 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat adagolása közben, majd a keverést további 15 percig folytatjuk. A szerves fázist 200—200 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk mintegy 75 ml-ig. 7,19 g (77%) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzileszter-lß-oxidot kapunk, mely 194—194,5 C°-on olvad. Amax 226,5 nm (E£* 372) és 266 nm (Ej^ 212), inflexió 279 nm-nél (£}*•, 140). A szűrlet bepárlásával 1,30 g (14%) másodterméket kapunk, melynek olvadáspontja 188—189 C°, Xmax 227 nm (E}% 355) és 266 nm (E]°t 193), inflexió 279 nm-nél (EJ^, 133). Az első termék 1,5 g-jának metilénkloridból történő átkristályosításával 0,90 g fehér kristályos anyagot kapunk, mely 194— 195 C°-on olvad. (a)D +129°, X max 227 nm (s 17350), és 266 nm (s 10000), inflexió 279 nm-nél (e 6700), vmax 1775 (azetidin-2-on), 1728 ós 1716 (COOR), 1652 és 1540 (CONH), 1236 (CMe) és 1032 cm"1 (S^O).T : 1,72 (1H, d, J 8 Hz, NH), 2,63, 3,07 (4H, 2d, J 9 Hz, CH2 C 6 # 4 OCH 3 ), 2,69 (5H, s, Qi7 5 ), 4,25 (1H, dd, J 8,5 Hz, C7 — H), 4,80 (2H, s, Cfir2 C 6 H 4 ), 5,16 (1H, d, J 5 Hz, C6 — H), 6,21, 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —H 2 ), 6,24 (3H, s, OCÄj), 6,30, 6,48 (2H, AB-q, J 14 Hz, C6H 5 Cff 2 ), 7,98 (3H, s, C 3 — CHS ). Elemi összetétel: C24 H 24 N 2 0 6 S (468,5) Számított: C =61%; H = 5,2%; N =6,0%; S =6,8%. Talált: C =61,5%; H = 5,1%; N =5,7%; S=6,8%. A/8, példa 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter-lß-oxid 1,08 g (4 mmol) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter 2,5 ml dimetilacetamiddal és 10 ml acetonitrillel készült oldatához keverés közben 0,58 ml (1,1 ekv.) fenilacetilkloridot adunk. Az elegyet 25 C° körüli hőmérsékleten 45 percig keverjük, és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. 50 ml vizet és 150 ml etilacetátot adunk hozzá, és a szerves fázist 50—50 ml vízzel, 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt színtelen olajat 10 ml metilénkloridban oldjuk és vízjég fürdőben hűtjük, miközben 1,16 ml (1,1 ekv.) 40%-os perecetsavat adagolunk hozzá cseppenként. Az oldatot 20 C° körüli hőmérsékleten 30 percig keverjük és 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így fehér kocsonyás anyagot kapunk, melyet vékonyrétegkromatográíiával 1 : 4 ará-5 nyű aceton-metilénklorid elegyet használva vizsgálunk, és így az R f értékek 0,49 és 0,80. Ezt az anyagot 50 g Kieselgel G oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 1 : 9 arányú aceton-metilénklorid eleggyel eluálva halványsárga szilárd anyagot kapunk, melyet 40—60 C° for-10 ráspontú petroléter és aceton 1 : 1 arányú elegyének 10-ml-éből kristályosítunk ki. így 0,17 g (11%) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butüeszter-1,1-dioxidot kapunk, mely 87—88 C°-on olvad. (a)D + 36,5°, Xmax 259 nm (s 8150), v max (CHBr 3 ) : 3410 15 (NH), 1798 (azetidin-2-on), 1714 (COOR) és 1680 és 1510 cm-1 (CONH).T (CDC13 ) : 2,66 (5H, s, C6 H 5 ), 3,06 (1H, d, J 10,5 Hz, NH), 3,90 (1H, dd, J 10,5 és 5 Hz, C7 — H), 5,19 (1H, d, J 5 Hz, C6 — H), 6,09, 6,55 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —H 2 ), 6,34 (2H, s, C6 H S CH 2 ), 20 7,94 (3H, s, C3 — CH3 ), 8,49 [9H, s, COOC(Gff3 ) 3 ]. Elemi összetétel: C20 H 24 N 2 O 8 S (420,5) Számított: C =57,1%; H =7,75%; N =6,7%; S=7,6%; Talált: C = 56,6%; H =5,8%; N= 6,3%; 25 S=7,4%. Aceton-metilénklorid 1 : 9 arányú elegyével tovább eluálva fehér kocsonyás anyagot kapunk, melyet 10 ml acetonban oldva és 10 ml 40—60 C° forráspontú petroléter hozzáadásával kicsapva 1,04 g (67%) 3-metil-7ß-30 -fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butüeszter-lß-oxidot kapunk, mely 181—182 C°-on olvad bomlás közben. (a)D +164°, X max 265 nm (s 7900), v max (CHBr3 :3390 (NH), 1790 (azetidin-2-on), 1716 (COOR), 1678 és 1510 (CONH) és 1050 crn'MS^O). 35 .T(CDC13 + 3 csepp Me 2 SO—d 6 ) : 2,68 (5H, s, C6 H 5 ), 4,12 (1H, dd, J 9,5 és 4,5 Hz, C7 —H), 5,34 (1H, d, J 4,5 Hz, Cg—H), 6,37 (2H, s, QHgCHy, 6,56 (2H, s, C2 —H 2 ), 7,91 (3H, s, C3 ~CH 3 ), 8,47 [9H, s, COOC(CH3 ) 3 ]. 40 Elemi összetétel: C20 H 24 N 2 O 5 S (404,5) Számított: C =59,4%; H =6,0%; N =6,9%; S=7,9%; Talált: C =60,0%; H =6,1%; N =6,7%; S=7,8%; 45 C = 59,6%;H = 5,9%;N=6,7%. A/9, példa 2-Metil-7ß-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-cef-3-50 -em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid a) 3-Metil-7ß-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 55 25 ml dimetilacetamid és 100 ml acetonitril elegyében szuszpendált 10,36 g (20 mmol) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidro-p-toluolszulfonáthoz (3,15 ml (22 mmól) klórhangyasav-2,2,2-triklóretilésztert adunk. Az elegyet 25 C° körüli 60 hőmérsékleten 30 percig keverjük, az acetonitrilt lepároljuk, és 80 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldatot 80 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így nem kristályosítható olajat kapunk. Az olajat 50 ml kloroformban feloldjuk, 65 3 x 50 ml vízzel mossuk, és újra bepároljuk, és így na-10
