166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
11 166403 12 A találmány szerinti eljárást előnyösen kivitelezhetjük a B reakcióvázlaton bemutatott úton. A reakcióvázlaton X, R2 és R10 — CO—jelentése a fenti. A B reakciósorozat az alábbi okok miatt különösen előnyös : 1. Az A reakciólépést, vagyis a 3-metil-csoport brómozását, amelyet adott esetben halogéncsere követ, a formamido-csoport károsítása nélkül végezhetjük el, ami különösen olyan esetben lényeges, amikor az R R10 — CO— csoport például 2-tíenil-acetil-csoport. 2. A B reakciólépést, vagyis az N-deformilezést könynyen végre lehet hajtani. 3. A C reakciólépést, vagyis az R10 — CO— acil-csoport bevitelét a 3-as helyzetben egyéb szubsztituált metil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok előállítása szempontjából előnyös szintézis-szakaszban hajthatjuk végre. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban, hacsak másképp nincs megadva: 1. Az ultraibolya (UV) spektrumot etanolos oldatban vettük fel. 2. Az infravörös (IR) spektrumot Nujolban mértük. 3. A proton-mágneses rezonancia-spektrumot (PMR) 5—10%-os dimetilszulfoxid-d6 oldatokban 60 vagy 100 MHz-nél határoztuk meg. A csatolási állandókat (J) külön nem jelöltük. A szinguletteket, s, a dubletteket d, a kettős dubletteket dd, a tripletteket t, az AB-kvartetteket AB-q, a multipletteket m betűvel jelöltük. 4. Az optikai forgatóképességet 0,8-tól 1,2%-ig terjedő koncentrációintervallumban dimetilszulfoxid oldatban határoztuk meg 19—30 C°-on. 5. Az oldatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. 6. A petroléter 60—80 C°-on forró frakció. 7. A felhasznált szilikagél Merck AG, Darmstadt, Németország által előállított Kieselgel G. 8. A metilénkloridot bázisos alumíniumoxidon (Woelm, I. aktivitás) való átvezetéssel szárítjuk, az N,N-dimetilformamidot Woelm I. aktivitású savas alumíniumoxidról ledesztillálva szárítjuk. 9. A papírelektroforézist Whatman No. 3 MM papíron 30 V/cm mellett 1,9-es pH-n 16,7 ml 98%-os hangyasavat, 84 ml ecetsavat, 105 ml acetont és 495 ml vizet tartalmazó puffereleggyel, vagy ahol ezt jeleztük, a puffert 4 térfogat vízzel felhígítva 2,2-es pH-n végezzük. A foltokat Hanocia „Chromatolite" ultraibolya lámpával vizuálisan határozzuk meg. Az Rc értékeket az 1,00 Rc értékű standard N-[7ß-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-piridinium-4-karbonsavészter (cefaloridin)-re vonatkoztatjuk, a B12 vitamin töitésnélküli jelzőként szolgál. A példákat három csoportra osztottuk: A) Az (I) általános képletű kiindulási anyagok előállítása. B) Az (I) általános képletű vegyületek brómozása a (II) általános képletű vegyületekké. C) A kapott 3-brómmetil-vegyületek átalakítása a megfelelő 3-jódmetil- és 3-klórmetil-analógokká. A/l. példa 3-MetiI-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter-lß-oxid 5 a) 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter 1,26 g (16 mmól) piridint és 1,76 g (16 mmól) 89%-os 10 foszforsavat tartalmazó 600 ml száraz dioxánban oldott 29,15 g (80 mmól) 6ß-fenilacetamido-penicillansav-metileszter-lß-oxidot 15,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. A kondenzált párlatot mintegy 50 ml száraz dioxánban 40 g molekulaszita rétegen (Linde 4A, 1/16") 15 átáramoltatva szárítjuk, azután visszavezetjük a reakcióelegybe, amelynek térfogatát állandó értéken (mintegy 600 ml) tartjuk.A lehűtött reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 500 ml metilénkloridban oldjuk, majd 200—200 ml vízzel, 2n sósav-20 val, vízzel, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot technikai metilalkoholból átkristályosítva 18,3 g (66%) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert kapunk fehér priz-25 mák alakjában, melyek 196—198 C°-on olvadnak. (<x)D + 136° dioxánban, Xmax 259 nm (s 6550). Az anyalúg lehűtése 1,85 g (6,7%) további ezzel azonos anyagot ad. A fenti szilárd anyag kis részének átkristályosításával kapjuk az analitikai mintát, melynek olvadáspontja 30 196—198,5 C°. wmax (CHBr 3 ) : 3410 (NH), 1775 (azetidin-2-on), 1720 és 1240 (COOCH3 ) és 1670 cm"1 (CONH). T : 0,98 (1H, d, J 8 Hz, NH), 2,73 (5H, s, Ce H 5 ), 4,39 (1 H, dd, J 4,5 és 8 Hz, C7 — H), 4,95 (1H, d, J 4,5 Hz, C6 — H), 6,25 (3H, s, COOGffg), 6,37 és 35 6,69 (2H, félig elmosódott AB-q, J 18 Hz, C2 —CH 2 ), 6,46 (2H, s, C6 H 5 Gff 3 ) és 7,96 (3H, s, C3 — CH3 ). Elemi összetétel: C17 H 18 N 2 0 4 S (346,4) Számított: C = 58,9%; H = 5,2%; N = 8,1 %; S=9,3%; 40 Talált: C = 58,7%; H =5,2%; N =7,9%; S=9,25%. b) 3- Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter oxidációja 45 I. Oxidáció perecetsavval 6,93 g (20 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter mágneses keverővel kevert, 100 ml metilénkloriddal készült oldatát mintegy 38 ml 50 (kb. 50 mmól) 10%-os perecetsav-oldattal cseppenként adagolva kezeljük 15 percig. További 15 percig tartó keverés után az elegyet óvatosan 150 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, minek eredményeként fehér csapadék keletkezik. Ezt szűréssel tö-55 mörítjük, 600 ml metilénkloridban oldjuk, és hozzáadjuk az eredeti szűrlet szerves fázisához. A szűrlet vizes fázisát 150 ml metilénkloriddal újra extraháljuk, majd a fenti kivonatokkal egyesítjük. Az egyesített szerves extraktumokat 150 ml telített vizes nátriumhidrogén-60 karbonát-oldattal, telített sóoldattal mossuk, majd szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. így 5,65 g (78%) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metileszter-lß-oxidot kapunk fehér tűs kristályok alakjában, melyek olvadáspontja 226—227 C°. (a)D +183°, X max 65 265 nm (s 8150). Az anyalúg töményítésével 0,69 g 6
