166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
13 166403 14 (10%) másodtermékhez jutunk. A vékonyrétegkromatográfia és a spektrumanalízis kimutatta, hogy a fenti szulfoxid egy egyedüli diasztereomér, melynek Rf értéke 0,45 Merck szilikagéllel, 1 :4 arányú aceton-metilénklorid futtatóeleggyel. vmax (CHBr 3 ) : 3310 (NH), 1780 (azetidin-2-on), 1728 (COOCH3 ), 1646 és 1540 (CONH) és 1030 cm"1 (S-*0).T : 1,71 (1H, d, J 8 Hz, NH), 2,67 (5H, s, C6 # s ), 4,20 (1H, dd, J 5 és 8 Hz, C7 — H), 5,10 (1H, d, J 5 Hz, Cg—H), 6,18 (3H, s, COOCZí,), kb. 6,3 (4H, felbontatlan m, C6 H 5 C# 2 — és C2 — H2 ), 7,95 (3H, s, C3 —Cff 3 ). Számított: C =56,3%; H =5,0%; N =7,7%; S=8,85%; Talált: C = 56,1 %; H = 4,9%; N = 7,4%; S=8,7%. II. Oxidáció jódbenzol-dikloriddal 6,93 g (20 mmol) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter 100 ml 1 :4 arányú víz-piridin eleggyel készült oldatát —10 C°-on sötétben keverjük, és 25 ml száraz piridinben oldott 11,0 g (40 mmól) jódbenzoldikloriddal kezeljük, amelyet cseppenként adagolunk 10 perc alatt. Az elegyet további 1 óráig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 200 ml metilénkloridba öntjük, és 4 x 200 ml 2n sósavoldattal, 2 x 200 ml vízzel, 2 x 200 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x200 ml vízzel mossuk. A száraz extraktumot egymás után többször betöményítjük és hűtjük. így a cefalosporin-lß-oxid három generációját kapjuk, összesen 2,27 g-ot (31,3%), fehér tűk alakjában, mely minden tekintetben azonos az A/l b. I. példában leírtakkal, 226—227 C°-on olvad, Xmax 265,5 nm (s 8150), Rf 0,45, mint az A/l b. I. példában. A szűrlet töményítésével barna kátrányt kapunk, mely éterrel való kezelés után leülepszik tört fehér prizmák alakjában, melyek mennyisége 1,62 g, olvadáspontja 174—175 C°.(a)D—70° kloroformban. A vékonyrétegkromatográíiás analízis két 0,45 és 0,24 Rc értékű komponenst mutat ki, melyek közül a kevésbé poláros mozgékonyságban az ismert oxid-diasztereomérnek felel meg. Az elegyet 50 ml 4 : 1 arányú metilénklorid-aceton oldószerben 100 g Kieselgel G oszlopra visszük fel, és kromatografáljuk ennek a oldószernek 50 ml-ével. A frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vékonyrétegkromatográfiával vizsgáljuk, és megfelelően egyesítjük. A 8—11. frakciókat (137 mg) éterből kristályosítjuk ki, és így az ismert oxid-diasztereomér további kisebb mennyiségét, 118 mg-ot kapunk, melynek olvadáspontja 222—223 C°, Xmax 266 nm (e 8500). A 13—31. frakciók (832 mg) éterrel való kezeléssel 727 mg (10%) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-metilészter-la-oxidot adnak, melynek olvadáspontja 184—185 C°. Aceton-petroléter elegyből való átkristályosítással fehér prizmákat kapunk, melyek olvadáspontja 186—187 C°, («)D— 159°, Xmax 265 nm (s 5150), vmax (CHBr 3 ) : 3440 (NH), 1788 (azetidin-2-on), 1728 (COOCH3 ), 1682 és 1515 (CONH) és 1050 cm"1 (S^O).T : 2,75 (5H, s, C6 H 5 ), 4,42 (1H, dd, J 5 és 8 Hz, C,—H), 5,28 (1H, c, J 5 Hz, C6 — H), 5,87 és 6,40 (2H, AB-q, J 17 Hz, C2 — H2 ), 6,25 (3H, s, COOC#3 ), 6,45 (2H, s, C6 H 5 CH 2 ) és 7,92 (3H, s, Cg C-O3). Számított: C = 56,3%; H =5,0%; N =7,7%; S :== 8 ? 85/o j Talált: C = 56,1%; H =4,9%; N =7,6%; S=8,7%. A/2, példa 5 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxid I. Oxidáció perecetsavval 10 8,36 g (18 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 100 ml metilénkloriddal készült oldatát 5 C°-ra hűtjük és 20 ml (26 mmól) 10%-os perecetsav adagolása közben keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 10 percig foly-15 tatjuk. 4 ml (3,6 mmól) 29%-os hidrogénperoxid hozzáadása után 30 percig tovább keverjük. Az elegyet 2 x 50 ml vízzel, 2 x 50 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, minek eredményeképp gél marad vissza. 20 A gél metanolból történő átkristályosításával 2,8 g (32%) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk fehér kristályok alakjában, melyek olvadáspontja 199—-199,5 C°, (<x)D +97° (CHC1 3 ), X max 269 nm (Ej^ 165). Ennek a 25 vegyületnek másodtermékét (0,82 g, 9,5%), melynek olvadáspontja 195—197 C°, (<x)D +105° (CHC1 3 ), Xmax 269 nm (E^ 161), az anyalúg egy éjjelen át tartó szobahőmérsékleten való keverésével kapjuk. A másodtermék szűrletét bepároljuk, és a párlási maradékot 30 szilikagélen (0,05—0,2 mm, 150 g) kromatografáljuk metilénklorid-aceton eluáló eleggyel. A fokozatos eluálás 0,56 g (7%) 147—157 C°-on olvadó szennyezett kiindulási anyagot szolgáltat, (a)D +67,5° (CHC1 3 ), Xmax 260 nm (E}% 124), melyet 2,29 g (27,5%) 190— 35 198 C° olvadáspontú 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid követ, (a)D + 105,5° (CHC13 ), X max 269 nm (Ej* 159), melynek egy részét metanolból átkristályosítva fehér tűs kristályokat kapunk, melyek 200,5—202 C°-on olvad-40 nak bomlás közben. (a)D + 108° (CHC13 ), X max 269 nm (e 7450), vmax (CHBr 3 ) 1800 (azetidin-2-on), 1740 (COOR), 1680 és 1510 (CONH) és 1043 cm"1 (S-O). Elemi összetétel: C18 H 17 Cl 3 N 2 O s S (479,8) Számított: C =45,1%; H =3,6%; Cl =22,2%; 45 N = 5,8%; S =6,7%; Talált: C =45,3%; H = 3,5%; Cl =22,0%; N =5,6%; S =6,5%. A további elnúció 0,21 g (2,5%) la-oxidot ad, melynek olvadáspontja 168—178 C°, (a)D -199° (CHC1 3 ), 50 Xmax 269 nm (Ej^ 94), melyet acetonból kikristályosítva fehér tűs kristályokat kapunk, melyek 181—189 C°-on olvadnak bomlás közben, (a)D —237° (CHC1 3 ) X m 269 nm (s 4850), vmax (CHBr 3 ) 1780 (azetidin-2-on), 1725 (COOR), 1670 és 1510 (CONH) és 1040 cm"1 55 (S-O). Talált: C =45,2%: H =3,6%; Cl =21,9%; N = 5,6%; S=6,6%. II. Oxidáció m-klór-perbenzoesavval 60 18,56 g (40 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 200 ml metilénkloriddal készített oldatát 0 és 10 C° közötti hőmérsékleten keverjük, és 8,91 g (44 mmól) 85%-os tiszta m-klór-65 -perbenzoesav 150 ml metilénkloriddal készült oldatát 7
