166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
5 166403 6 és ekkor a kapott vegyületet, amely egy szabad sav egy oxidja, észterezzük. Más módon a (III) általános képletű vegyület egy megfelelően választott észterét használjuk az oxidációs lépéshez. A találmány szerinti eljárással (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő — ahol R1, R 2 jelentése a fenti, Z = S vagy S = O, míg X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket brómozzuk, kívánt esetben a kapott 3-brómmetil-származékok brómatomját klór- vagy jódatomra cseréljük, és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületeket más (IV) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Az (I) általános képletű vegyület brómozását elvégezhetjük bármilyen megfelelő rendszerben, amely bróm fejlesztésére alkalmas, így elemi brómmal, vagy valamely brómozó szerrel, például egy N-bróm-amiddal vagy egy N-bróm-imiddel. Az N-bróm-amid vagy az N-bróm-imid gyűrűs vegyület is lehet, amelyben az amid vagy imid kötés a gyűrű részét képezi. Ilyen N-bróm-amid például a kaprolaktám, míg az N-bróm-imidrepéldaként az l,3-dibróm-5,5-di-(rövidszénláncú)alkil-hidantoinokat,így az l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint, az l,3-dibróm-5-etil-5-metil-hidantoint és az 1,3-dibróm-5-izopropil-5-metil-hidantoint, továbbá az N-bróm-szukcinimidet és az N-bróm-ftálimidet említjük meg. Jól használható N-bróm-amidok az N-bróm-(rövidszénláncú)-alkanoil-amidok, például az N-bróm-acetamid. Brómozószerként használhatjuk az 1,3,5--tribróm-l,2,4-triazolt is. Könnyen hozzáférhető volta miatt különösen előnyös brómozószer az N-bróm-szukcinimid és az 5,5-dimetil-l,3-dibróm-hidantoin. A különféle brómozószerekkel történő brómozásnál iniciálásra van szükség az atomos bróm előállítása végett. Erre a célra megfelelő iniciáló rendszernek találtuk a szabad gyökös iniciátorokat, így az azo-vegyületeket, például az azo-bisz-izobutironitrilt, a peroxidokat, például a benzoilperoxidot, de elvégezhetjük az iniciálást ultraibolya vagy látható fénnyel való besugárzással, így higanygőzlámpával vagy wolfram-lámpával vagy Co60 forrásból kibocsátott gamma-sugarakkal. A brómozószert önmagában, vagy egy, a kiindulási vegyületet oldani képes és a reakció körülményei között lényegében közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben, mint benzolban, vagy egy halogénezett, előnyösen klórozott szénhidrogénben, például kloroformban, metilénkloridban vagy 1,2-diklóretánban oldva vagy szuszpendálva adjuk a kiindulási anyaghoz. A brómozószert az (I) általános képletű cefalosporinvegyületnek egy megfelelő oldószerrel, például egy halogénezett szénhidrogénnel, mint metilénkloriddal, kloroformmal, 1,2-diklóretánnal vagy klórbenzollal vagy egy szénhidrogénnel, mint benzollal készített oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. A brómozást —80 és +150 C° közötti, így például —20 és +150 C° közötti, előnyösen —40 és + 85 C° közötti, különösen előnyösen + 20 és + 80 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A brómozás előrehaladását a brómozószerfogyasztás mérésével és vékonyrétegkromatográfiával követhetjük. A reakció előrehaladásának nyomonkövetésére alkalmas módszer az ultraibolya abszorpciós spektrum vagy az optikai forgatóképesség folyamatos ellenőrzése is. A brómozást előnyösen N-bróm-szukcinimiddel vagy egy dibróm-hidantoinnal végezzük ultraibolya besugárzással történő iniciálással, alacsony hőmérsékleten, például—20 és +10 C° között. Ha a reakcióelegyhez gyenge bázis, például egy gyenge savval képezett alkálifém- vagy alkáliföldfémsó, így 5 nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumacetát vagy kalciumkarbonát vizes oldatát vagy szuszpenzióját adjuk kis mennyiségben, legföljebb 5 térf.%ban, akkor brómozási reakció könnyebben megy végbe. Az iniciálás, valamint a reakció ideje csökkenthető, 10 és/vagy a 3-brómmetil-vegyület hozama növelhető ezzel a módszerrel. A gyenge bázis vizes oldatának vagy szuszpenziójának a pH-ja előnyösen 7 és 11 közötti érték. A brómozást inert atmoszférában végezhetjük. 15 A találmány szerinti brómozási reakció alkalmas arra is, hogy folyamatos módszerrel hajtsuk végre. Az eljárással előállított 3-brómmetil-vegyületeket például egy megfelelő alkálifémhalogeniddel reagáltatva más 3-halogénmetil-vegyületekké, nevezetesen 3-klór-20 vagy 3-jód-metil-vegyületekké alakíthatjuk át. Az ilyen reakciókat elvégezhetjük más halogénion-forrásokkal is. A reakció befejeződése után a 3-brómmetil-vegyületet elkülöníthetjük a reakcióelegyből. Célszerűen úgy já-25 runk el, hogy a reakcióelegyet vízzel mossuk a brómozószerből melléktermékként keletkezett imid- vagy amidvegyületek eltávolítása végett, azután a terméket az oldat bepárlása és azt követő kristályosítása útján vagy kromatográfiás úton elkülönítjük. Az imidet vagy ami-30 dot tartalmazó vizes oldatot a brómozószer regenerálása érdekében egy bázis hozzáadása után brómmal kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállított (IV) általános képletű vegyületek — ahol R1, R 2 , Z és X jelen-35 tése a fenti — új anyagok. A (IV) általános képletű vegyületek közül különösen fontos a 2,2,2-triklóretil-3--brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karboxilat-lß-oxid, a 3-brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxid, a 3-brómmetil-40 -7ß-formamido-cef- 3-em-4-karbonsav-t-butilészter-1 ß-oxid, a 3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxid, a 3-brómmetiI-7ß-[D-2-(2,2,2-trikloretoxi-karbonilamino)-2-fenilacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretil-45 -észter-lß-oxid, a 3-brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzileszter-lß-oxid, a 3--brommetü-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter-lß-oxid, a 3-brommetil-7ß-(2,2,2-trikloretoxi-karbonilamino)-cef- 3-em-4-karbonsav-2,2,2-tri-50 klóretilészter-lß-oxid, a 3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxid és a 3-brommetil-7ß-(DL-2-brom-2-fenilacetamido)-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid. A 3-metil-csoporton lezajló brómozás mellett más 55 brómozási reakció is végbemehet. így melléktermékként (V) általános képletű vegyület keletkezhet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, és A hidrogénatomot vagy brómatomot jelent. Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol A hidrogén, redukálhatjuk például cink és 60 egy sav keverékével, ezáltal visszaalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté, amelyet azután újra brómozhatunk, és így a kívánt (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A brómozás bekövetkezhet az R1 szubsztituensen is, például abban az esetben, ha az 65 fenilacetamido-csoport; ilyenkor 2-bróm-2-fenilaceta-3
