166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
166403 37 38 selgel G-n kromatografáljuk. A 10 ml-es frakciókat öszszegyűjtjük és 1 : 2 arányú aceton-metilénklorid elegygyel futtatva vékonyrétegkromatográfiával vizsgáljuk. A 29—45. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is 171 mg halvány narancssárga színű terméket kapunk 5 szilárd anyag alakjában, Xmax 278,5 nm (Ej°^ 208), amelyet mintegy 4 ml acetonban oldunk. Mintegy 5 ml 40—60 C° forráspontú petroléter hozzáadásával törtfehér, gélszerű szilárd anyag alakjában 117 mg (30%) 3-brómmetil-7(3-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-t- 10 -butileszter-lß-oxidot kapunk, mely 175 C° körüli hőmérsékleten lágyul és 200 C° feletti hőmérsékleten bomlik, (a)D + 26,5°, X max 278 nm (s 10150), v max 3320 (NH), 1770 (azetidin-2-on), 1716 (COOR), 1682 és 1526 (CONH), és 1021 cm-1 (S-0). x: 1,64 (IH, d, J 9 Hz, 15 Ni?), 1,82 (IH, s, NHCffO), 4,03 (IH, dd, J 9,5 Hz, Cf—H), 5,01 (IH, d, J 5 Hz, Cg—H), 5,37, 5,61 (2H, AB-q, J 10 Hz, C3 —CffBr), 6,02, 6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —# 2 ), 8,50 [9H, s, COOC(Ci7 3 ) 3 ]. 20 II. Fotokémiai úton iniciált brómozás — 20 C°-on 420 ml vízmentes 1,2-diklóretánban szuszpendált 7.55 g (24 mmol) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butüeszter-lß-oxidot 25 C°-on keverünk, majd hirtelen 60 C°-ra melegítünk fel a teljes oldódás elősegítése céljából. Az oldatot hagyjuk 30 C° körüli hőmérsékletre lehűlni, és 6,41 g (36 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az oldatot vízmentes nitrogénatmoszférában — 20 C°-ra hűtjük le, és 3,25 óra hoszszáig 125 wattos közepes nyomású Hanovia higanygőz lámpával világítjuk meg Pyrex szűrőn keresztül, a hőmérsékletet végig — 15 és — 20 C° közötti értéken tartva. Az oldatot 100 ml 0,5 mólos vizes nátriumacetátoldattal és 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó gélszerű szilárd anyagot mintegy 50 ml kloroformban oldjuk, és 9,5 cm belső átmérőjű Kieselgel G-vel töltött oszlopon kromatografáljuk (200 g, 0,05—0,2 mm). 1 liter 1 : 1 arányú kloroform-etilacetát eleggyel és 100 ml etilacetáttal eíuálva sárga gyantát kapunk, melyet 20 ml éterrel elpépesítünk, amikor is halványsárga szilárd anyag alakjában 1,43 g (13%), 128—130 C°-on olvadó 2ß-brom-3-brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butileszter-lß -oxidot kapunk, Xmax 295 nm (E 1 ^ 181). A termék 300 mg-ját mintegy 8 ml éter és mintegy 1 ml metanol elegyével elpépesítve fehér szilárd anyag alakjában 115 mg, 132—134 C°-on olvadó analitikai mintát kapunk, (OOD -232°, Xmax 295 nm (e 8650), v max (CHBr 3 ) : 3400 (NH), 1810 (azetidin-2-on), 1730 (COOR) 1702 és 1512 (CONH) és 1060 cm' 1 (S-O). x: 1,44 (IH, d, J 9 Hz, NH), 1,83 (IH, s, CHO), 3,83 (IH, s, C2—H), 3,94 (IH, dd, J 9,5 Hz, C7 — H), 4,59 (IH, d, J 5 Hz, Cg—H), 5.56 (2H, s, C3 —Cff 2 Br), 8,45 (9H, s, C0 2 CMe 3 ). Elemi összetétel: C13 H 16 Br 2 N 2 0 5 S (472,2) Számított: C = 33,1%; H = 3,4%; Br = 33,9%; . N = 5,9%; S =6,8%; Talált: C = 33,0%; H = 3,4%; Br = 32,9%; N =6,1%; S =6,6%. 700 ml etilacetáttal, majd 800 ml 2 : 1 arányú etilacetát-aceton eleggyel tovább eluálva először kevert frakciókat, majd 4,82 g (51%) 3-brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter-l(3-oxidot kapunk halvány narancssárga szilárd anyag alakjában, mely 200 C° felett olvad, Xmax 278 nm (ß\Xm 252). Ennek a terméknek 300 mg-ját pár csepp metanolt tartalmazó 5 ml meleg izopropanollal elpépesítve 207 mg fehér szilárd anyagot kapunk, mely 200 C° felett olvad (oc)D + 25°, Xmax 278 nm (e 9800), v max (CHBr 3 ) : 3440 (NH), 1802 (azetidin-2-on), 1720 (COOR), 1695 és 1508 (CONH) és 1038 cm"1 (S-O). Elemi összetétel: C 13H 17 BrN 2 O ä S (393,3) Számított: C = 39,7%; H =4,4%; Br = 20,3%; N=7,1%;S = 8,15%; Talált: C = 39,6%; H = 4,4%; Br = 19,8%; N =7,1%; S =7,9%. B/5. példa 3-Metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxid brómozása 3-brómmetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid előállítására I. Brómozás —10 és 0 C° közötti hőmérsékleten 3,26 g (8,56 mmól) 3-metil-7ß-fenoxiateamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 150 ml, bázisos alumíniumoxidon szárított 1,2-diklóretánnal készített oldatát 1,76 g (9,9 mmól, 1,5 ekv.) N-bróm-szukcinimiddel vízmentes nitrogén atmoszférában keverjük, és a reakcióelegyet — 10 C°-ra hűtjük le. Ezután 1 óra és 25 percen át 125 wattos közepes nyomású higanygőz lámpával világítjuk meg Pyrex szűrőn keresztül —10 és 0 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 3 x75 ml vízzel mossuk, és a vizes fázisokat 75 ml 1,2-diklóretánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, és így sárga gyantát kapunk, melyet metanollal elpépesítve törtfehér szilárd anyag alakjában 2,12 g (56,3%) 148—150 C°-on olvadó 3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk, (a)D - 30,4° X max 275 nm (E}°4 161), inflexió 271 nm-nél (E}% 145) és 280 nm-nél (E}% 153). Az anyalúg kromatografálása során az előbbi vegyület újabb menynyiségét kapjuk (0,20 g, 5,3%), amely 152—155,5 C°-on olvad. (a)D —36,3°, X max 276 nm (E}°^ 161), inflexió 272 nm-nél (E}^, 146) és 281 nm-nél (Ej^ 159). A vegyület kis részének metanolból történő átkristályosításával 157—161 C°-on olvadó analitikai mintát kapunk, (<x)D -36°, X max 276 nm (s 9850), inflexió 271 nm-nél (s 8650) és 282 nm-nél (s 9450), vmax 3420 (NH), 1789 (azetidin-2-on), 1745 (COOR), 1702 és 1521 (CONH), 1024 cm-HS^O). x: 1,83 (IH, d, J 9 Hz, Nü), 2,60— 3,15 (5H, m, C6 H S ), 3,86 (IH, dd, J 9 és 5 Hz, C7 — H), 4,74 és 4,91 (2H, AB-q, J 12 Hz, Cff2 CCl 3 ), 4,88 (IH, d, J 5 Hz, Cg-H), 5,31 (2H, s, C6 H 5 OCff 2 ), 5,40 (2H, s, Gff2 Br), 5,87 és 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz, C 2 — H2 ). Elemi összetétel: C18 H 16 BrCl 3 N 2 0 6 S (574,7) Számított: C = 37,6%; H = 2,8%; N = 4,9%; S=5,6%; terjes halogén-tartalom: 4 ekv./mól; Talált: C = 37,4%; H =2,8%; N =4,8%; S=5,6%; teljes halogén-tartalom: 3,91 ekv./mól. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
