166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
I66403 39 40 II. Brómozás — 20 C°-on 10,78 g (21,76 mmol) 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxidot az I. példában leírtak szerint reagáltatunk azzal a különbséggel, hogy a hőmérsékletet —20 C°-on tartjuk, amikor is 8,36 g (69%) 3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxidot kapunk, amely azonos az I. példa szerint előállított termékkel. B/6. példa 3-Metil-7ß-[D-2-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-2--fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklór-etüeszter-lß-oxid brómozása 3-brommetil-7ß-[D-2--(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-2-fenilacetamido]--cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxid előállítására 400 ml vízmentes 1,2-diklóretánban oldott 5,03 g (7,5 mmol) 3-metil-7ß-[D-2-fenil-2-(2,2,2-trikloretoxi-karbomlamino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidhoz 1,87 g (1,4 ekv.) N-bróm-szukcinimidet adunk. A szuszpenziót vízmentes nitrogén atmoszférában —30 C°-ra hűtjük le, és 1 órán át 125 wattos közepes nyomású Hanovia UV lámpával világítjuk meg Pyrex szűrőn keresztül, és a hőmérsékletet mindvégig,— 20 és — 30 C° közötti értéken tartjuk. Az 1 : 19 arányú aceton-metilénklorid futtató eleggyel felvett vékonyrétegkromatogram szerint a reakció ilyen körülmények között csekély mértékű, ezért a hőmérsékletet 0 C°-ra emeljük, és a megvilágítást további két órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 2 x 200 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk, és a kapott narancssárga habot 150 g Kieselgel G-n 1 : 19 arányú aceton-metilénklorid eluáló eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is sárga anyag alakjában 2,44 g (43,5%) 172—174 C°-on olvadó 3-brommetil-7ß-[D-2-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-2-fenoxiacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxidot kapunk, (oe)D —14°, Xmax 282 nm (s 9000), v max 3330 (NH), 1790 (azetidin-2--on), 1738 (COOR), 1706 és 1530 (NHCOOR), 1660 és 1530 (CONH) és 1040 cm"1 (S- O). T: 1,54 (két szuperponált IH, d, NH), 2,6 (5H, m, C6 H 5 ), 4,06 (IH, dd, J 8,5 és 4,5 Hz, C7 — H), 4,44 (IH, d, J 8 Hz, CHNH), 4,78 és 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz, COOCH2 CCl£, 5,04 (IH, d, J4,5 Hz, Cg—H), 5,19 (2H, s, NHCOOCÄjCCl,,) 5,37, 5,53 (2H, AB-q, J 10 Hz, Cff2Br), 6,03, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 — H2 ). Elemi összetétel: C21 H 18 BrCl 6 N 3 0 7 S (749,1) Számított: C = 33,7%; H = 2,4%; N = 5,6%; S=4,3%; teljes halogén-tartalom: 7,0 ekv./mól vegyület; Talált: C = 34,45%; H =2,6%; N =5,1%; S=4,3%; teljes halogén-tartalom: 6,8 ekv./mól vegyület. A termék kromatográfiás frakciói utáni frakciókat bepárolva 0,87 g (17%) át nem alakult kiindulási anyagot kapunk, Xmax 268,5 nm (Ejfj, 103). B/7. példa 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzileszter-lß-oxid brómozása 3-brómmetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-5 benzileszter-lß-oxid előállítására 400 ml vízmentes 1,2-diklóretánban oldott 4,00 g (8,55 mmol) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzüeszter-lß-oxidot vízmentes nit-10 rögén atmoszférában —20 C°-ra hűtünk le és 228 g (1,5 ekv.) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 125 wattos közepes nyomású Hanovia higanygőz lámpával világítjuk meg 2 órán át Pyrex szűrőn keresztül, a hőmérsékletet —20 C° körül tartva. A kivált 15 finom csapadékot kiszűrjük (1,80 g), («)D +114°, Xmax (0,1 M pH 6 foszfát): 254 nm (Ej% 193) és 309,5 nm (Ej°^ 67), T 7,97 (s, C3 — CH3 ), és a szűrletet 3 x 200 ml vízzel mossuk, majd egyesítjük az egyesített vizes fázisok 100 ml diklóretános mosófolyadékával, meg-20 szárítjuk és bepároljuk. Vöröses-fekete félig megszilárdult anyagot kapunk. Ezt metanollal elnépesítve törtfehér kristályos anyag alakjában 254 mg (5,4%) 171— 174 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilész-25 ter-lß-oxidot kapunk. (<x)D -28° (Me 2 NCHO) X max (MeOH) 225,5 nm (e 16500) és 272,5 nm (s 9050), inflexió 277,5 nm-nél (e 8500), T: 1,64 (IH, J 9 Hz, NH), 2,63, 3,05 (4H, 2d, J 9 Hz, CH2 C e ií 4 OCH3), 2,70 (5H, s, C6 i7 5 ) 4,16 (IH, dd, J 9,5 Hz, C 7 — H), 4,74 (2H, s, 30 Ci72 C 6 H 4 ), 5,08 (IH, d, J 5 Hz, Cg—H), 5,38, 5,58 (2H, AB-q, J 11 Hz, C3 —C# 2 Br), 6,06, 6,31 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —H 2 ), 6,24 (3H, s, OCHa ), 6,36, 6,40 (2H, AB-q, Ce H 5 CH 2 ). A szűrlet Kieselgel G-n történő kromatografálásával p-metoxibenzaldehidet kapunk, 35 amelynek infravörös spektrumát hiteles mintával öszszehasonlítva és 250—251 C°-on olvadó 2,4-dinitrofenilhidrazonná való átalakításával azonosítunk. A fentiek szerint a reakcióelegy szűrésekor kapott savkeverék 500 mg-ját 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendál-40 juk, és éterben oldott diazometán oldattal észteresítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó fehér szilárd anyagot 40 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot 20 ml vízzel és 2 x 15 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 45 majd a párlási maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá, Kieselgel G-n, 1 : 1 arányú aceton-metilénklorid eluáló elegyet alkalmazva. A kevésbbé poláris sáv eluálásával 104 mg (8,8%) 193— 194 C°-on olvadó 7ß-fenilacetamido-cef-3-em-3-brom-50 metil-4-karbonsav-metilésztert kapunk. (a)D +59°, Xmax 277,5 nm (E}^, 197), a még polárosabb sáv eluciójával 170 mg (19,7%) 210—215 C°-on olvadó 3-metil-7ß-femlacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilesztert kapunk, (oc)D + 185°, X max 265 nm (EJ* 219). 55 B/8. példa 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxid brómozása 3-brommetil-7ß-fenil-60 ácetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter- lß-oxid előállítására 389 mg (i mmol) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butüeszter-lß-oxid és 287 mg (1,5 ekv.) 65 N-bróm-szukcinimid 50 ml benzollal készített oldatát 20
