166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
166403 3 4 A cefalosporin vegyületet előnyösen egy alkohollal, fenollal vagy szilanollal képezett észtere alakjában használjuk, amely például hidrolízissel vagy redukcióval könnyen hasítható a reakciósorozat egy későbbi lépésében. Az észterek általában jobban oldhatók brómozási reakcióhoz használható oldószerekben, mint a szabad savak, és így a brómozás könnyebben megy végbe. Adott esetben azonban az (I) általános képletű cefalosporin vegyületet mint szabad 4-karboxil-vegyületet, vagy mint ennek sóját alkalmazzuk. Könnyen lehasítható alkohol- vagy fenol-résznek az elektront vonzó szubsztituenseket tekintjük, például a szulfo-csoportot vagy az észterezett karboxil-csoportot; ezek a csoportok azután bázikus reagensekkel lehasíthatok. A benzil- vagy o-benziloxi-fenoxi-észter-csoportot hidrogenolízissel távolítjuk el. Előnyös kihasítási mód a savas hasítás, amelyet adamantil-, t-butil- és benzil-csoportok, például anizil-csoport esetében és az a-helyzetben elektrondonor szubsztituenseket, mint aciloxi-, alkoxi-, benzoiloxi-, szubsztituált benzoiloxi-, halogén-, alkiltio-, fenil-, alkoxifenil-csoportot vagy heteroaromás gyűrűt tartalmazó alkanol-részek esetében tehetjük meg. Előnyös, ha ezeket a csoportokat egyidejű brómozásnak vethetjük alá. A redukcióval könnyen lehasítható alkohol-részek a 2,2,2-trihalogénetanol, például a 2,2,2-triklóretanol, továbbá a p-nitro-benzilalkohol és a 4-piridil-metanol észterező részei. A 2,2,2-trihalogén-etil-csoportot könynyen eltávolíthatjuk cink-ecetsav, cink-hangyasav, cink-rövidszénláncú alkohol vagy cink-piridin reagens keverékkel, vagy krómot tartalmazó reagensekkel, a p-nitro-benzil-csoportot pedig hidrogenolízissel távolíthatjuk el a legkönnyebben. Ha az észterező csoportot savas katalitikus reakcióval távolítjuk el, akkor ezt hangyasavval vagy trifluorecetsavval (adott esetben anizollal együtt) vagy sósavval (adott esetben ecetsavval keverve) végezhetjük el. A találmány szerinti eljárásban a brómozást előnyösen úgy végezzük, hogy 2,2,2-triklóretoxikarbonil- vagy t-butoxikarbonil észterező csoportot tartalmazó vegyületeket használunk. Egy másik észter-csoport, amely könnyen átalakítható karboxil-csoporttá, a szililoxikarbonil-csoport. A szililoxikarbonil-csoportot a karboxil-csoport és egy szilanol reakciója útján alakítjuk ki, néhány esetben azonban előnyösebb, ha a karboxil-csoportot egy szilanol-származékkal, például a megfelelő kloriddal vagy aminnal reagáltatjuk. így a szililoxikarbonil-származékokat négy vegyértékű szilikon-részekkel képezzük, és szililező szerként R4 3 SiX, R 4 2 SiX 2 , R 4 3 Si— —NR4 3 Si—NH—SiR 4 3 , R 4 3 Si—NH— COR 4, R 43 — Si—NH—CO—NH—SiR43 , R 4 NH— CO—NR4—SiR 4 3 vagy R4 C(OSiR 4 3 >—NSiR 4 3 általános képletű halogénszilánt vagy szilazánt használunk, ahol X halogénatomot, R4 azonos vagy eltérő csoportokat, éspedig hidrogénatomot, alkil-csoportot, metil-, etil-, n-propil-, i-propil-csoportot, aril-csoportot, például fenil-csoportot vagy aralkil-csoportot, például benzil-csoportot jelent. Az említett vegyületek némelyike nem különösen stabil a reakció körülményei között akkor, ha valamennyi R4 szubsztituense hidrogén. Általában előnyös, ha az R4 szubsztituens szénhidrogén-csoport, különösen ha metil- vagy fenil-csoport, így például igen előnyös vegyület az (Me3 Si) 2 NH képletű hexametil-diszilazán. A megfelelő szililező szerekre példaként megemlítjük a trimetilklórszilánt, a hexametildiszilánt, a trietilklórszilánt, a metiltriklórszilánt, a dimetildiklórszilánt, a trietilbrómszilánt, a tri-n-propil-klórszilánt, a brómmetü-dimetil-klórszilánt, a tri-n-butil-klórszilánt, 5 a metil-dietil-klórszilánt, a dimetil-etil-klórszilánt, a fenil-dimetil-brómszilánt, a benzil-metil-etil-klórszilánt, a fenil-etil-metil-klórszilánt, a trifenilklórszilánt, a tri-o-tolil-klórszilánt, a tri-p-dimetilammofenil-klórszilánt, az N-etil-trietil-szililamint, a hexaetildiszilazánt, a tri-10 fenil-szililamint, a tri-n-propil-szililamint, a tetraetil--dimetil-diszilazánt, a tetrametil-dietil-diszilazánt, a tetrametil-difenil-diszilazánt, a hexafenildiszilazánt, és a hexa-p-tolil-diszilazánt. Szililoxikarbonil-csoportokat tartalmazó (I) általá-15 nos képletű vegyületek ipari méretű előállítására előnyösen szililkloridokat, például Me3 SiCl-ot vagy Me2 SiCl 2 -ot használunk egy bázissal, így dietilaminnal, trietilaminnal, dimetilanilinnel, kinolinnal, lutidinnel vagy piridinnel együtt. 20 Az észter-csoportként szililoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti alkalmazása azzal az előnnyel jár, hogy az észterező csoportot enyhe körülmények között, esetleg a későbbi elkülönítés vagy egyéb reakciók során távolít-25 hatjuk el. A szililoxikarbonil-csoportot könnyen átalakíthatjuk karboxil-csoporttá, ha a származékot egy olyan vegyület, vagy olyan vegyületek feleslegével kezeljük, amelyek aktív hidrogént tartalmaznak. Ilyen például a víz, a 30 megsavanyított vagy meglúgosított víz, az alkoholok és a fenolok. Az (I) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti, és a 2-, 3- és 4-hely-35 zetek közötti szaggatott vonal arra utal, hogy az oxidációnak alávetett anyag A2 vagy A 3 vegyület vagy ezek keveréke lehet — oxidálunk. Az oxidációt elvégeztethetjük Cocker és mtsai (J. Chem. Soc. 1965, 5015) által ajánlott módszerrel. A (III) általános képletű cefalo-40 sporin vegyületet olyan mennyiségű oxidálószerrel kéjük össze, hogy az oxidálandó vegyület dihidrotiazin-gyűrűjében levő egy kénatomra hozzávetőlegesen egyenértékű aktív oxigén jusson. Oxidálószerként előnyösen olyan vegyületeket használunk, amelynek alkal-45 mazása esetén az lß-oxid keletkezése van előnyben, vagy legalábbis az la- és lß-oxidok olyan keveréke keletkezik, ahol az lß-oxid van túlsúlyban. Oxidálószerként előnyösen metaperjódsavat, perecetsavat, permonoftálsavat vagy m-klór-perbenzoesavat haszná-50 lünk. Ügyelni kell arra, hogy elkerüljük az oxidálószer fölöslegének használatát, mivel akkor 1,1-dioxid képződne. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy egy cef-2-em-vegyületet cef-3-em-55 -1-oxiddá oxidálunk a 6 910 830 sz. holland közzétételi irat szerinti módon. A szulfonképződés elkerülése végett az 1-oxidot előnyösen + 10 C° alatti hőmérsékleten állítjuk elő. Az 1-oxidot előállíthatjuk oldatban egy szerves oldó-60 szerben, és azután a brómozást a kapott oldatban végezhetjük tisztítás után. A megfelelő oldószereket a későbbiekben soroljuk fel, különösen előnyösek azonban a klórozott szénhidrogének. Az 1-oxidot előállíthatjuk olyan (III) általános kép-65 létű vegyületből is, ahol az R2 szubsztituens hidrogén, 2
