166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
166396 19 20 5,84 (karbonsav karbonil), 6,1 (amid karbonil) és 6,55 (amid II sáv) jji-nál. NMR (DMSO d6): jelek: 6,36 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,23 (s, 3H, C3 metoxi), 4,98—4,45 (m, 3H, C6 H, oldallánc CH és C,-H), 3,80 (széles s, 1H, oldallánc OH, kioltva D2 0-val), 2,78—2,38 (m, 5H, aromás H) és 1,45 (d, 1H, amid H) T-nál. 11. példa 7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 7 ml acetonitrilben oldott 528 mg 7-(D-alfa-fenil-alfa-formü-oxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (a 8. vagy 9. példában leírtak szerint előállítva) jeges fürdőben lehűtünk és hozzáadunk 1 ml tömény sósavat. Ezután keverés közben, részletekben hozzáadunk 260 mg cinkport és a reakcióelegyet hidegben 30 percig és szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakcióelegyet víz/etil-acetát elegybe öntjük, az etil-acetát réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz oldatot szárazra párolva nyers 7-(D-alfa-fenil-alfa-formil-oxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsavat kapunk. A nyers savat feloldjuk 15 ml 5% nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldatot 2 óráig állni hagyjuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. A képződött sűrű iszapot 5 °C-ra lehűtjük és 1 n sósavval pH 2-ig megsavanyítjuk. Az etil-acetát réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, melynek színképelemzési adatai megegyeznek a 10. példában előállított termékével. 12. példa 7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 365 mg 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (a 3. példában leírtak szerint előállítva) és 20 ml etil-acetát szuszpenziójához hozzáadunk 200 mg mandulasav-O-karboxi-anhidridet. Ezután hozzáadunk 20 ml vízben oldott 200 mg nátrium-hidrogén-szulfitot és a kétfázisú elegyet 30 percig élénken keverjük. Az etil-acetát réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 350 mg kristályos terméket kapunk. NMR (CDC1 3/D 2 0): jelek: 6,70 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,22 (s, 3H, C3 metoxi), 5,06 (d, 1H, C6 H), 4,90 (s, 1H, oldallánc CH), 4,75 (d, 2H, észter CH2 ), 4,58 (q, 1H, C7 H) és 2,66—1,75 (m, 9H, aromás H) T-nál. Elemi analízis C23 H 21 N 3 O s -ra: C H N Elméleti: 55,31%; 4,24%; 8,41%; Talált: 55,07%; 4,17%; 8,13%. 13. példa 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavmetil-észter 10 A) 300 ml metilén-kloridban oldott 1,6 g 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-metilésztert aceton szárazjég fürdőben lehűtünk. 3 percig ózont buborékul tatunk át a hideg oldaton, ezalatt a reakcióelegy színe halvány kék lesz. A feles ózont oxigénárammal kiűz-15 zük és hozzáadunk 10 g nátrium-hidrogén-szulfitot. A reakcióelegyet keverjük és 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A folyékony fázist dekantáljuk és egymás után 5% sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott elegyet megszárítjuk és bepároljuk. 20 1,5 g nyers 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav-metilésztert kapunk amorf szilárd alakban. A nyersterméket etil-acetátban oldjuk és 5% nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kivonathoz etil-acetátot adunk és 1 n sósavval pH 2-ig meg-25 savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A vízmentes kivonatot szárazra párolva 709 mg reakcióterméket kapunk, melyet kevés 3-hidroxi-cefem-szulfoxid tuloxidálási termék szennyez. A terméket preparatív szilikagél-30 rétegkromatográfiával, kloroform/metanol (9: 1) eluenst használva elválasztjuk a szulfoxid-szennyezéstől. Elemi analízis C16 H 16 N 2 0 6 S • Ha O-ra: C H N S 35 Elméleti: 50,26%; 4,75%; 7,33%; 8,38%; Talált: 51,03%; 4,63%; 7,06%; 8,37%. IR(CHC13 ): abszorpciós csúcsok 2,8 (amid NH), 40 5,6 (beta-laktám karbonil), 5,85 (széles, amid és észter karbonil) és 6,6 (amid II) (Ji-nál. NMR (CDC13): 45 jelek: 6,65 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,13 (s, 3H, metilészter), 5,40 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 4,93 (d, 1H, C6 H), 4,32 (q, 1H, C7 H), 50 3,15—2,38 (m, 6H, aromás és amid H) és 1,60 (széles s, 1H, 3—OH) T-nál. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF): pKa 5,6. B) 10 ml metilén-kloridban oldott 107 mg 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-metilészter-55 hez feles mennyiségű metilén-kloridos diazo-metánt adunk. 30 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz oldatot bepárolva 7--fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-metil-60 észter terméket kapunk. IR (CHCls): abszorpciós sávok 2,9 (amid NH), 5,60 (beta-laktám karbonil), 5,70 (észter karbonil) és 65 5,91 (amid karbonil) [A-nál. 10
