166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
21 166396 22 NMR(CDC13 ): jelek: 6,60 (s, 2H, C 2H 2 ), 6,20 (s, 3H, metil-észter CH3), 6,13 (s, 3H, C3 metoxi), 5,43 (s, 2H, oldallánc CH3), 4,93 (d, 1H, C6H), 4,40 (q, 1H, C7H), 3,27—2,47 (m, 5H, aromás H) és 2,22 (d, 1H, amid NH) T-nál. UV (etanol): Xmax 268 m[x, e = 7,800 14. példa 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter A 13. példában leírt éterképző eljárás szerint, 7--fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert, diazo-metánnal reagáltatva és éterből és meleg benzolból átkristályosítva kristályos 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert -kapunk. NMR (CDC13): jelek: 6,62 (s, 2H, C2 H), 6,20 (s, 3H, C3 metoxi), 5,46 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 4,98 (d, 1H, C6 H), 4,72 (d, 2H, észter CH2 ), 4,44 (q, 1H, C7 H) és 3,2—1,7 (m, 10H, aromás H és amid H) T-nál. 15. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter A) 350 ml etil-acetátban oldott 2,5 g p-metoxi-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karboxilátot lehűtünk aceton/szárazjég fürdőben. 8 percig ózont bocsátunk át a hideg oldaton és utána oxigént vezetünk át rajta a fölös ózon kiűzése céljából. A közbenső ezonidtermék elbontása céljából keverés közben körülbelül 0 °C-on 25 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot dekantáljuk és egymás után vízzel, 5% sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott elegyet szárítva és bepárolva 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter reakcióterméket kapunk amorf szilárd alakban. NMR (CDCI3): jelek: 6,73 (s, 2H, C2H 2 ), 6,23 (s, 3H, p-metoxi), 5,53 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 5,03 (s, 2H, észter CH2 ), 4,47 (q, 1H, C7 H), 3,40—2,50 (m, 9H, aromás H), 2,33 (d, 1H, amid NH) és 1,53 (széles s, 1H, 3—OH) T-nál. B) Metilén-kloridban oldott 1,5 g 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilészterhez feles mennyiségű metilén-kloridos diazo-metánt, majd 2 csepp bór-trifluorid-éterátot adunk az éterképzés katalizálása céljából. jA reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot egymás után vízzel, 5% sósavoldattal, 5% nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott oldatot megszárítjuk és bepároljuk. 1,5 g 7-5 -fenoxí-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter nyersterméket kapunk. A terméket preparatív szilikagél-rétegkromatográfiával, eluensként benzol/etil-acetát (7: 3) oldószerrendszert használva tisztítjuk. 10 Elemi analízis C24 H 21 N 2 0 7 S-re: C H N S Elméleti: 59,49%; 4,99%; 5,78%; 6,62%; Talált: 59,35%; 5,16%; 5,56%; 6,68%. 15 IR(CHC13 ): abszorpciós sávok 2,95 (amid NH), 5,6 (széles, beta-laktám karbonil) és 5,9 (észter és amid karbonil) (x-nál. 20 NMR(CDC13 ): jelek: 6,73 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,23 (s, 6H, p—OCH3 és 3—OCH 3 ), 5,45 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 5,00 (d, 1H, C6 H), 25 4,85 (s, 2H, észter CH2 ), 4,47 (q, 1H, C7 H), 3,33—2,50 (m, 9H, aromás H) és 2,25 (d, 1H, amid NH) T-nál. UV (etanol): 30 Xmax 268 mjz, s = 5,000 Xmax 220 m\x, s = 14,000 16. példa 35 7-Fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 50 mg anizolt tartalmazó 10 ml benzolban oldott 176 mg 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilészterhez (a 15. példában leírtak 40 szerint előállítva) hozzáadunk 770 mg trifluor-ecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 45'-ig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. Víz hozzáadása után az elegy pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxiddal 45 6,5-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetátot rétegzünk rá. Hűtés közben az elegy pH-ját sósavval 2,8-ra állítjuk be. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 54 mg 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk 50 amorf szilárd alakban. IR (CHC13 ): abszorpciós csúcsok 2,95 (amid NH), 5,60 (beta-laktám karbonil), 5,89 (széles, amid és karbonsav 55 karbonil) és 6,5 (amid II) [x-nál. NMR (CDC13): jelek: 6,77 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,13 (s, 3H, C3 metoxi), 60 5,47 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 4,97 (d, 1H, C6 H), 4,50 (q, 1H, C7 H), 3,30—2,53 (m, 5H, aromás H), 2,33 (d, 1H, amid NH) és 6§ 1,5 (sz.é]es s, 1H, C4 CQQH) T-nál, 11
