166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
13 166396 14 állítjuk elő, hogy az antibiotikus savat megfelelő bázissal, mint nátrium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal és hasonló bázisokkal reagáltatjuk. A következő példák a találmány további megvilágítására szolgálnak. 1. példa 7-Amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid 600 ml metanolban oldott 3,85 g 7-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorido t lehűtünk aceton/szárazjég fürdőben. Körülbelül 20 percig ózont bocsátunk át az oldaton, eközben a reakcióelegy halvány kék színű lesz. Az ózonfelesleg kiűzésére nitrogén-gázt vezetünk át a reakcióelegyen. Utána a közbenső ozonid-termék elbontása céljából addig bocsátunk át kén-dioxid-gázt a reakcióelegyen, amíg az negatív KJ-keményítő próbát nem ad. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk 200 ml metilén-kloridos 0,1 n sósavban. Az oldatot szárazra pároljuk és a visszamaradó reakcióterméket acetonban oldjuk. Lehűtve 3,15 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid válik ki szilárd kristályos alakban. IR (infravörös színkép) (nujolban): karbonil abszorpció 5,55 (beta-laktám karbonil) és 5,02 (3-OH-hoz kötődő észter karbonil-H) [A-nál. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF): pKa 4,0 és 6,3. 2. példa 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrokl orid 445 mg 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid és 30 ml metilén-klorid kevert szuszpenziójához hozzáadunk 131 mg mono-trimetil-szilil-acetamidot és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Éterben oldott feles mennyiségű diazo-metánt adunk hozzá és 20 perc múlva az oldószer és a diazo-metán-felesleg eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot 1 ml metanollal kezeljük, majd etil-acetát/víz elegyben feloldjuk. Az etil-acetát-réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz etil-acetát-rétegen sósav-gázt bocsátunk át a 7-amino-3--metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid kicsapása céljából. NMR (mágneses magrezonancia) (DMSO d 6) jelek 6,97 (széles s, 3H, NH3 +), 6,31 (s, 3H, C2 H 2 ), 6,23 (s, 3H, C3 metoxi), 5,39 (d, 1H, C6 H), 5,05 (d, 1H, C7 H) és 2,5—1,92 (q, 4H, aromás H) x-nál. 3. példa 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 35 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendált 445 mg, 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrokloridhoz (az 1. példában leírtak szerint előállítva) keverés közben hozzáadunk 1 ekvivalens trimetil-amint, majd feles mennyiségű éteres diazo-metán-oldatot. 30 perc múlva az oldószert és a diazo-5 -metán-felesleget lepároljuk és a maradékot víz/etil-acetát elegyben oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz etil-acetát-oldatot szárazra párolva 310 mg 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 10 Elemzi analízis C15 H 15 N 3 0 6 S-re: Elméleti: C =49,31%; H=4,14%; N = 11,50%;' Talált: C =49,51%; H=4,40%; N = 11,26%. IR(nujol): 15 abszorpciós csúcsok 2,99 (amid), 5,75 (széles, beta-laktám és észter karbonil) és 5,98 (amid-karbonil) pi-nál. UV (ultraibolya) (etanolban): abszorpciós maximum 268 my., s = 14,600. 20 NMR (DMSO d6): jelek 7,10 (széles s, 2H, C7 NH 2 ), 6,22 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,20 (s, 3H, C3 metoxi), 5,27 (d, 1H, C6 H), 25 4,93 (d, 1H, C7 H), 4,60 (s, 2H, észter CH2 ) és 2,35—1,6 (q, 4H, aromás H)T-nál. 30 4. példa 7-Amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 20 ml vízben és 20 ml acetonitrilben oldott 730 mg 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-35 észtert (a 3. példában leírtak szerint elkészítve) tömény sósavval pH l-ig gyorsan megsavanyítunk. Közvetlenül utána az oldatot 1 n nátrium-hidroxiddal pH 2,5-re visszatitráljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 40 ml tetrahidrofurán, 80 ml metanol és 6 ml 40 víz elegyében oldjuk. Ezután az oldatot 730 mg 5% palládium-szén-katalizátor (etanolban előredukálva) jelenlétében 3,4 atm hidrogénnyomáson, 2 óráig, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, tetrahidrofuránnal és vízzel 45 mossuk. Az egyesített mosófolyadékokat és szűrletet bepároljuk és etil-acetátot adunk hozzá. A képződött sűrű iszap pH-ját 3,5-re állítjuk be, a vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget 4 ml térfogatra bepároljuk és lehűtjük. 160 mg 7-amino-3-50 -metoxi-3-cefem-4-karbonsav kristályosodik ki. Elemi analízis C8 H 10 N 2 O 4 S-re: C H N Elméleti: 41,73%; 4,38%; 12,17%; 55 Talált: 43,45%; 4,50%; 12,52%. IR (nujol): abszorpciós csúcsok 5,61 [x-nál (beta-laktám karbonil). NMR (DMSO d6): 60 jelek 6,35 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,20 (s, 3H, C3 metoxi), 5,30 (d, 1H, C6 H) és 4,94 (d, 1H, C7 H) T-nál." UV (pH 7 puffer): 65 X max 268 m;x, e = 6,500. 7
