166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
15 166396 16 5. példa 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 50 ml acetonban oldott 2,4 g 3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilészterhez (a 3. példában leírtak szerint előállítva) hozzáadunk 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A szuszpenzió keverése közben cseppenként 45 perc alatt hozzáadunk száraz acetonban oldott 1,15 g tiofén-2-acetil-kloridot. 30 perc keverés után a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot víz/etil-acetát elegyben oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Lehűtve 1,9 g 7-[2-(2-tienii)-acetamido]-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter kristályosodik ki. NMR (CDCI3/DMSO d 6): jelek 6,41 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,15 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 6,10 (s, 3H, C3 metoxi), 4,91 (d, 1H, C6 H), 4,7—4,35 (m, 3H, észter CH2 , C 7 H), 3,1—1,7 (m, 7H, aromás H) és 1,0 (d, 1H, C7 NH) T-nál. UV (etanol: X max 260 m\x, s = 15,000 X max 235 m\i, z = 16,200 6. példa 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter A. 364 mg (0,5 ml, 3,6 mM) trietil-amint tartalmazó 30 ml acetonban oldott 1,55 g 7-amino-3-hidroxi-3--cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrokloridhoz hozzáadunk 962 mg karbamidot. Szobahőmérsékleten keverve az elegyhez cseppenként hozzáadunk 20 ml acetonban oldott 730 mg (4,4 mM) 2-tiofén-acetil-kloridot. 2,5 óra múlva a reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot egymás után vízzel, 5% nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 5% sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,2 g kristályos reakcióterméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva tiszta 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert állítunk elő. TR(nujol): abszorpciós csúcsok 3,0 (amid NH), 5,68 (beta-laktám karbonil) és 6,1 (amid és 3-OH-hoz kötött észter hidrogén) fA-nál. NMR (CDCI3/DMSO dg): jelek 6,54 (2d, 2 H, C2H 2 ), 6,16 (s, 2 H, oldallánc CH2 ), 4,90 (d, 1 H, QH), 4,60 (d, 2 H, észter CH2 ), 4,43 (q, 1 H, C7 H), 3,1—1,6 (m, 7 H, aromás H) és 1,30 (d, 1 H, amid NH) T-nál. B) 50 ml metilén-kloridban oldott 2 g 7-[2-(2-tienü> -acetamido]-3-hidröxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterhez feles mennyiségű metilén-kloridos diazometánt adunk és a reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot hidegben 16 óráig állni hagyjuk, ezalatt 750 mg kristályos 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter válik ki. Elemi analízis C2 iH 19 N 3 0 7 S 2 -re: C H N S O Elméleti: 51,53%; 3,91%; 8,58%; 13,10%; 22,80%; Talált: 51,49%; 3,76%; 8,49%; 12,90%; 22,03%. Metoxicsoport-meghatározás: Elméleti: 6,33% Talált: 6,09% IR(nujol): abszorpciós csúcsok 3,02 (amid NH), 5,65 (beta-laktám karbonil), 5,75 (észter karbonil) és 6,01 (amid karbonil) pi-nál. NMR(CDC13 ): jelek: 6,62 (s, 2H, C2 H 2 ), 6.18 (s, 3H, C3 metoxi), 6,16 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 4,98 (d, 1H, C6 H), 4,71 (d, 2H, észter CH2 ), 4,42 (q, 1H, C7 H), 3.19 (d, 1H, amid NH) és 3,1—1,65 (ni* 7H, aromás H) T-nál. UV (etanol): abszorpciós maximumok X max 237 mjj., s = 15,400 X max 268 my., z = 16,000 7. példa 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 490 mg 7-t2-(2-tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az 5. vagy 6. példa szerint előállítva), 20 ml tetrahidrofurán, 60 ml metanol és 5 csepp 1 n sósav oldatát 490 mg 5% palládium-szén (etanolban előredukálva) katalizátor jelenlétében 3,4 atm hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten, 2,5 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk és a vizes maradék pH-ját 2,5-re állítjuk be. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és a kivonathoz vizet adunk. Az elegy pH-ját 7-re állítjuk be, a vizes fázist elválasztjuk és etil-acetátot adunk hozzá. Az iszapos elegyet pH 2,5-ig megsavanyítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A maradékot vízzel mossuk, szárítjuk és séárazra pároljuk. A visszamaradt anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 156 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsavat kapunk szilárd, kristályos formában. Olvadáspont 168—171 °C (bomlás). Elemi analízis C14 H 14 N 2 0 5 S 2 -re: C H N Elméleti: 47,45%; 3,98%; 7,90%; Talált: 47,52%; 4,20;% 7,42%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
